阿司匹林联合氯吡格雷治疗基底动脉穿支闭塞的临床研究

卜志平

【摘要】 目的 探讨基底动脉穿支闭塞早期采取阿司匹林联合氯吡格雷双抗治疗对患者预后的影响。方法 选取发病时间<24 h的69例基底动脉穿支动脉闭塞患者， 随机分为双抗组（44例）和单抗组（25例）。双抗组患者入院时接受硫酸氢氯吡格雷片联合阿司匹林肠溶片治疗， 单抗组患者入院时只接受了单一抗血小板聚集治疗（阿司匹林肠溶片或硫酸氢氯吡格雷片）。比较两组患者入院时及发病14 d后的Barthel指数（BI）评分以及入院后病情再进展加重情况。结果 双抗组患者入院后病情再进展加重率为20.5%， 明显低于单抗组的44.0%， 差异有统计学意义（χ2=4.294， P=0.038<0.05）。双抗组入院时的BI评分为（85.5±5.4）分， 与单抗组的（86.5±5.6）分比较， 差异无统计学意义（P>0.05）。发病14 d后， 双抗组患者的BI评分为（89.5±5.5）分， 明显高于单抗组的（80.5±5.8）分， 差异有统计学意义（P<0.05）。结论 采取早期阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板治疗能够显著降低降低基底动脉穿支闭塞患者病情再进展加重风险， 改善患者的临床预后。

【关键词】 穿支动脉闭塞;脑桥梗死;双抗治疗

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2019.19.047

【Abstract】 Objective   To discuss the effect of early aspirin combined with clopidogrel on prognosis of patients with basilar artery perforator occlusion. Methods   A total of 69 patients with onset time <24 h of basilar artery perforator occlusion were randomly divided into double antibody group （44 cases） and monoclonal antibody group （25 cases）. Double antibody group was treated with clopidogrel bisulfate tablets combined with aspirin enteric-coated tablets at admission， and monoclonal antibody group was treated with single antiplatelet aggregation therapy （aspirin enteric-coated tablets or clopidogrel bisulfate tablets） at admission. Barthel index （BI） scores at admission and 14 d after onset， as well as the aggravation of re-progression after admission were compared between the two groups. Results   Double antibody group had obviously lower aggravation rate of re-progression after admission as 20.5% than 44.0% in monoclonal antibody group， and the difference was statistically significant （χ2=4.294， P=0.038<0.05）. Double antibody group had no statistically significant difference in BI score as （85.5±5.4） points， comparing with （86.5±5.6） points in monoclonal antibody group （P>0.05）. After 14 d of onset， double antibody group had obviously higher BI score as （89.5±5.5） points than （80.5±5.8） points in monoclonal antibody group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion   Early aspirin combined with clopidogrel antiplatelet therapy can significantly reduce the risk of recurrence and aggravation in patients with basilar artery perforator occlusion and improve their clinical prognosis.

【Key words】 Perforator artery occlusion; Pontine infarction; Double antibiotic therapy

基底動脉穿支闭塞主要表现为脑桥旁正中楔形样梗死， 梗死病灶可由脑桥腹侧表面延伸至脑桥深部[1]， 典型病灶呈楔形状。穿支闭塞主要由动脉粥样硬化引起， 有3种病理表现形式：载体动脉的粥样硬化斑块导致穿支动脉开口部狭窄或闭塞;载体动脉的粥样硬化斑块延伸至穿支动脉开口处;穿支动脉起始部的微动脉粥样硬化[1， 2]。2013年Chance研究显示， 小卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）患者24 h内给予双重血小板治疗（氯吡格雷联合阿司匹林）后， 可显著减少3个月内的二次脑卒中[3]， 但是对于基底动脉穿支病变引起的小卒中或TIA的早期双抗治疗的文献较少， 因此， 评估基底动脉穿支闭塞的早期双抗治疗显得尤为必要。本研究回顾性分析69例脑桥穿支动脉闭塞的患者的随机分组治疗情况， 以期探讨早期双抗治疗对脑桥穿支动脉闭塞患者预后的影响， 现具体报告如下。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 选取2016年1月～2018年1月北京市房山区良乡医院神经内科收治的69例住院患者作为研究对象， 纳入标准：①发病24 h内入院;②弥散加权成像技术（DWI）序列显示新发脑桥梗死;③梗死形态为桥脑旁正中楔形样梗死;④头磁共振血管造影（MRA）或头CT血管造影（CTA）无明确椎基底动脉狭窄改变;⑤既往无明显神经功能缺损[改良Rankin量表（mRS）≤1分];⑥美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分<3分。排除标准：①DWI显示梗死位于脑桥深部， 不符合旁正中楔形样梗死形态;②患者存在影响神经功能评估的精神或神经系统疾病;③血小板计数<100×109/L， >300×109/L;④服用抗凝药物或发病后应用肝素治疗。将患者随机分为双抗组（44例）和单抗组（25例）。

1. 2 方法 双抗组患者入院时接受硫酸氢氯吡格雷片（首剂量为300 mg/次， 1次/d， 然后以75 mg/次， 1次/d服用）联合阿司匹林肠溶片（首剂量为100 mg/d）。单抗组患者入院时接受单一抗血小板聚集治疗（阿司匹林肠溶片或硫酸氢氯吡格雷片）。两组患者均接受依达拉奉、降血脂等药物进行对症治疗。

1. 3 观察指标及判定标准 比较两组患者入院时及发病14 d后的Barthel指数（Barthel index， BI）评分（分数越高表明患者的临床预后越好）以及入院后病情再进展加重情况。病情再进展加重判定标准：患者入院后出现新神经功能缺损或肌力下降>1级。

1. 4 统计学方法 采用SPSS22.0统计学软件对数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差（ x-±s）表示， 采用t检验;计数资料以率（%）表示， 采用χ2检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2. 1 两组患者入院后病情再进展加重情况比较 双抗组患者入院后病情再进展加重率为20.5%， 明显低于单抗组的44.0%， 差异有统计学意义（χ2=4.294， P=0.038<0.05）。见表1。

2. 2 两组患者入院时及发病14 d的BI评分比较 双抗组入院时的BI评分为（85.5±5.4）分， 与单抗组的（86.5±5.6）分比较， 差异无统计学意义（P>0.05）。发病14 d后， 双抗组患者的BI评分为（89.5±5.5）分， 明显高于单抗组的（80.5±5.8）分， 差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

3 讨论

在临床中大部分基底动脉穿支病变患者在早期易出现神经功能恶化， 进展加重发生率为17%～75%[1， 4]， 容易出现单侧肢体完全瘫痪， 吞咽困难等症状， 致残率高， 其进展机制可能是由于梗死灶水肿形成、穿支动脉口的粥样斑块进行性延伸或进行性血栓形成阻塞了邻近数个小穿支动脉等所致[5]。

自从2013年Chance研究结果发表后， 小卒中（发病时NIHSS评分<3分）或者TIA的患者大部分在发病24 h内接受了双抗治疗。由于基底动脉穿支动脉病变患者， 早期主要表现为小卒中或TIA， 因此大部分接受了双抗治疗， 但是也由于部分患者CTA或MRA没有明确的狭窄病变， 而容易被忽视。Klein等[6]的研究表明， 在常规MRA检查正常的患者中， 42%的脑桥梗死患者存在基底动脉斑块。

本研究回顾性选取北京房山区良乡医院2016年1月～2018年1月收治的CTA或MRA显示基底动脉正常且符合穿支闭塞的69例患者作为研究对象， 作者发现仅接受单抗治疗患者的病情再进展加重率为44.0%， 接受双抗治疗患者的病情进展加重率为20.5%。双抗组患者入院后病情再进展加重率明显低于单抗组， 差异有统计学意义（χ2=4.294， P=0.038<0.05）。因此， MRA或CTA正常的小卒中或TIA不应该被轻视。如果患者无禁忌证， 双抗治疗应尽早实施。基底动脉穿支动脉较细， 穿支闭塞以动脉粥样硬化为主， 多因基底动脉侧壁及背侧壁斑块以及穿支开口处动脉粥样硬化所致[1， 2， 7]， 不稳定斑块致血管内皮损伤， 导致血小板活化， 启动血栓形成过程， 动脉血栓主要以白色血栓为主， 白色血栓主要由血小板及少量纤维蛋白构成[8]， 本文作者推测穿支动脉闭塞早期可能也是在动脉粥样硬化基础下由血小板聚集起始， 因此抗血小板聚集能够降低穿支动脉进一步闭塞的发生率。阿司匹林及氯吡格雷均具有抗血小板作用， 二者分别阻断二磷酸腺苷（ADP）和花生四烯酸/血栓素A2（TXA2）这两种血小板激活的放大途径， 可增加抗血小板、抗血栓作用， 降低血小板聚集活性， 减少血管炎性反应， 减少血栓复发的风险[9， 10]。阿司匹林联合硫酸氢氯吡格雷抗栓作用增强的同时， 出血副作用也增加， Chance研究显示， 双抗3周治疗并未增加出血的风險[3]， 因此对于表现为小卒中的穿支动脉闭塞患者， 双抗治疗3周是安全的。本研究也显示， 尽管早期给予双抗治疗， 但仍有部分患者出现神经功能恶化， 本文作者推测可能与下列原因有关：①口服阿司匹林、氯吡格雷起效缓慢、温和， 二者联合即使负荷剂量口服， 也需要>2 h才能达到有效的抗血小板效果[10];②抗血小板药物抵抗， 肠溶性是阿司匹林抵抗的一个重要原因， 代谢氯吡格雷的肝药酶活性降低、血小板P2Y12受体表达水平增加是氯吡格雷抵抗的一个重要原因[10]。替罗非班作用于血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体这一最后的血小板活化途径， 且抗血小板聚集效果呈剂量依赖性， 静脉给药后抗血小板聚作用显现， 半衰期较短， 约2 h， 撤药后血小板功能在约4 h后恢复[11]。因此对于穿支动脉闭塞患者早期采取双抗治疗的同时短时重叠使用替罗非班可能会取得更好的疗效。

综上所述， 采取早期阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板治疗能够显著降低基底动脉穿支闭塞患者的病情再进展加重风险， 改善患者的临床预后。在今后的工作中， 广大医学同仁应该选取更多CTA或MRA阴性的小卒中或TIA患者进行优化设计， 以求得到更准确、更全面的结论。

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[收稿日期：2018-12-20]