17例乳腺癌治疗相关血液肿瘤患者的临床研究及文献复习*

徐 悦，许 飞，胡代宏，郑 波△

(1.宁夏医科大学，银川 750004；2.宁夏医科大学总医院血液科，银川 750004)

乳腺癌是女性最常见肿瘤之一，占所有女性肿瘤患者的23%，经手术、放化疗综合治疗后，5年生存率达88.8%[1]。乳腺癌继发性肿瘤发生率约17%[2]，放化疗后血液肿瘤是其晚期严重并发症[1]。治疗相关血液肿瘤是指在原发疾病(恶性肿瘤、非恶性疾病)基础上进行放疗和(或)化疗后发生的血液肿瘤，包括治疗相关淋巴细胞白血病和治疗相关髓系肿瘤(t-MN)。t-MN又包括治疗相关急性髓细胞白血病(t-AML)、治疗相关骨髓增生异常综合征(t-MDS)、骨髓增殖性肿瘤(t-MPN)[3]。其他类型如治疗相关淋巴瘤比较少见。本研究回顾性分析17例乳腺癌治疗相关血液肿瘤患者的临床特点，可能的发病原因及治疗效果，现将研究结果报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2006-2017年于宁夏医科大学总医院住院的17例乳腺癌治疗相关血液肿瘤患者，中位年龄57(34～70)岁。t-AML14例，治疗相关非霍奇金淋巴瘤(t-NHL)3例。乳腺癌均经病理明确诊断。血液肿瘤的诊断符合由美国、法国、英国专家制订的白血病诊断标准，同时进行细胞遗传学及分子生物学检查。

1.2随访 对17例患者进行门诊及电话随访，其中t-AML患者随访35个月，t-NHL患者随访37个月；随访终点为无病生存、死亡、失访，随访时间截至2018年1月1日。总生存期为治疗相关血液肿瘤确诊至死亡的时间。

1.3统计学处理 总生存曲线采用 SPSS23.0软件进行Kaplan-Meier法分析。发生治疗相关血液肿瘤潜在危险因素进行COX回归模型法分析。以潜伏期和发生治疗相关血液肿瘤为分析变量，以年龄、乳腺癌分期、肿瘤家族史、环磷酰胺、吡柔比星/表柔比星、紫杉醇、5-氟尿嘧啶(5-FU)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、放疗为自变量(变量赋值：年龄小于50岁=0，≥50岁=1；乳腺癌分期：早期=0，中晚期=1；其余：不接受=0，接受=1)，对17例患者进行单因素COX分析，检验水准为0.10。将单因素中有意义的因素环磷酰胺、紫杉醇、5-FU引入多因素COX回归模型。

2 结 果

2.1乳腺癌组织学类型 13例患者乳腺癌病理类型明确，其中浸润性导管癌12例，单纯癌1例。Ⅱ期5例，Ⅲ期4例，Ⅰ期及Ⅳ期各2例。乳腺癌确诊时中位年龄50(31～65)岁。6例(35.3%)患者的一级或二级亲属有肿瘤史。

2.2乳腺癌治疗 17例患者均进行手术治疗。12例进行放疗；12例接受拓扑异构酶Ⅱ抑制剂治疗，9例使用烷化剂。

2.3治疗相关血液肿瘤发生情况 17例患者中，t-AML 14例，t-NHL 3例。乳腺癌治疗到血液肿瘤发生中位潜伏期：58.0(10～246)个月，其中t-AML中位潜伏期57.5(10～146)个月，t-NHL中位潜伏期82.0(37～246)个月。

2.4治疗相关血液肿瘤总体生存分析 总体中位生存期是11.5(1～37)个月。90 d生存率83.3%，1年生存率41.7%，2年生存率为16.7%，3年生存率8.30%，见图1。t-AML患者中位生存期是10.5(1～35)个月，90 d生存率80.0%，1年生存率50.0%，2年生存率10.0%,3年生存率0%，见图2。

2.5t-AML患者的临床特点及转归 进行染色体和融合基因检查的10例t-AML患者中，7例核型异常，7例分子遗传学异常。14例t-AML患者中9例以阿糖胞苷为基础进行诱导化疗，诱导化疗后6例患者完全缓解(CR)，CR率是66.7%；另外5例患者均未CR。6例CR患者4例复发，其中1例失访，其余3例均在20个月内死亡；2例未复发患者均在18个月内死亡。8例未CR患者3例失访，其余5例均在9个月内死亡。

图1 17例乳腺癌治疗相关血液肿瘤患者总生存曲线

图2 14例乳腺癌t-AML患者总生存曲线

表1 17例乳腺癌治疗相关血液肿瘤患者危险因素分析

表2 17例乳腺癌治疗相关血液肿瘤患者危险因素的多因素分析

2.6t-NHL患者的临床特点及转归 3例t-NHL患者接受环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松/利妥昔单抗方案化疗，随后放疗，2周期后评价疗效均未CR。1例11个月后死亡，1例截至随访终点仍生存(无任何药物治疗)，1例失访。

2.7治疗相关血液肿瘤发生危险因素

2.7.1单因素分析 环磷酰胺、紫杉醇、5-FU对治疗相关血液肿瘤发生差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.7.2多因素分析 环磷酰胺、紫杉醇、5-FU对治疗相关血液肿瘤发生差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

3 讨 论

乳腺癌t-MN 10年发病率为0.48%，以t-MDS/AML多见[4]，在AML中，t-AML占7%[5]。PRAGA等[6]报道25例乳腺癌t-AML，常见类型M2、M4、M5。本文t-AML 14例，其中M2、M4、M5共13例，与PRAGA等[6]报道一致。本文报道t-NHL 3例，国内外关于t-NHL鲜有报道。ZHANG等[7]报道1例乳腺癌治疗后非霍奇金淋巴瘤，提出实体瘤过度化疗和放疗可能发生淋巴瘤。

拓扑异构酶Ⅱ抑制剂治疗相关血液肿瘤特点是11q23染色体异常，预后优于使用烷化剂者，潜伏期2～3年；烷化剂治疗相关血液肿瘤特点是5号和(或)7号染色体异常，预后差，潜伏期5～7年[8-9]。本研究使用拓扑异构酶Ⅱ抑制剂比烷化剂潜伏期短，与文献一致。同时接受上述两种药物治疗患者潜伏期介于使用单药患者之间，可能受到双重化疗药物影响。治疗相关白血病(TRL)发生和化疗药物使用剂量相关，当使用表柔比星大于0.72 g/m2和环磷酰胺大于6.3 g/m2时，t-MDS/AML 8年累积发病率为4.97%，而标准剂量是0.37%[6]。本研究除1例外，单药累计剂量均未达到文献报道，却发生治疗相关血液肿瘤，可能与多种化疗药物毒性叠加、放疗、异常遗传基因和肿瘤易感性有关。

当骨髓放疗剂量大于20 Gy，发生白血病风险比小剂量患者高7倍以上[10]。文献报道放疗引起 t-MDS/AML风险是普通人群的2.34倍[11]。KAPLAN等[12]报道乳腺癌放疗引起t-MN风险是普通人群的3倍，放疗联合化疗风险是普通人群的6倍。本研究8例患者放疗剂量明确，均大于20 Gy，且同时进行化疗，考虑放化疗协同作用导致乳腺癌治疗相关血液肿瘤发生风险高于普通人群。

CHURPEK等[9]随访88例TRL患者,乳腺癌初诊平均年龄52岁。KAPLAN等[12]2011年报道小于65岁组t-MDS/AML发生风险率高于大于或等于65岁组，可能与年轻患者更容易接受积极地放疗、化疗有关。本文中17例患者确诊乳腺癌时年龄均小于或等于65岁，中位年龄50(31～65)岁，与KAPLAN等[12]、CHURPEK等[9]报道一致。KAPLAN等[12]指出中晚期乳腺癌患者发生相关血液肿瘤风险增加。本文中分期明确的13例乳腺癌中，中晚期乳腺癌11例，与文献报道相符。

t-MN发生和肿瘤易感基因体细胞突变有关[5]。WOLFF等[4]报道了41例t-MN，27例细胞核型异常。依据2017年欧洲白血病网指南[5]及2017年美国国立综合癌症网站指南[13]对本研究可提供染色体及融合基因的10例TRL患者进行危险分层，7例属于高危组，高于文献报道，可能与本文TRL预后极差相关。

WOLFF等[4]报道41例乳腺癌t-MN患者，78%患者一级或二级亲属有肿瘤病史。O′DONNELL 等[14]报道约51%乳腺癌t-MN患者有肿瘤家族史，其中乳腺癌比例最高，约占42%。本文17例患者中有6例(35.3%)患者有肿瘤家族史，乳腺癌比例最高，为33.33%，这与O′DONNELL 等[14]、WOLFF等[4]报道一致。

治疗相关白血病目前没有有效的治疗方案[3]。以蒽环类/阿糖胞苷为基础的化疗和低甲基化治疗是t-AML的基本治疗方案。造血干细胞移植是小于75岁患者标准治疗方案[15-17]。文献[15]报道t-AML患者CR率为61.0%。本文使用阿糖胞苷化疗t-AML患者，首程CR率为66.7%，和文献报道一致；1例t-AML患者行造血干细胞移植，3个月后死于移植排斥反应。建议t-AML患者CR后尽早行造血干细胞移植，并重视移植排斥反应。

CHURPEK等[9]研究了81例乳腺癌t-MN患者，发生t-MN的中位潜伏期58(28～105)个月，中位生存期13(5～22)个月。本文t-AML中位潜伏期57.5(10～146)个月，中位生存期10.50(1～35)个月，与CHURPEK等[9]相符。GRANFELDT等[15]报道t-AML 90 d生存率79%,1年生存率45%，3年生存率24%。本研究t-AML 90 d生存率80.0%，1年生存率50.0%，和GRANFELDT等[15]报道基本一致，t-AML的3年生存率0%，明显低于GRANFELDT等[15]报道，考虑与患者高危核型比例高有关。

本研究对17例乳腺癌治疗相关血液肿瘤患者危险因素进行单因素COX分析，结果表明：环磷酰胺、紫杉醇、5-FU对治疗相关血液肿瘤发生差异有统计学意义(P<0.10)，将上述有统计学意义单因素引入进行多因素COX模型分析差异无统计学意义(P>0.05)，考虑可能与本研究病例数少有关。

综上所述，乳腺癌治疗相关血液肿瘤发生风险与化疗药物种类、剂量及放疗强度、年龄、肿瘤家族史(肿瘤遗传易感基因)密切有关。结合本研究结果和文献复习，建议小于65岁，1级或2级家属有肿瘤病史的乳腺癌患者，选择化疗和放疗时需谨慎，寻求个体化治疗。目前，非化疗及放疗手段治疗乳腺癌越来越受到关注，包括治疗性疫苗、免疫检查点阻滞剂、细胞因子等，这些治疗方法为乳腺癌治疗提供了新的希望[18]。