耳穴压贴对乳腺癌术后内分泌治疗患者潮热症状影响的临床研究

林曼迪，黄梅

广州中医药大学第一附属医院，广东 广州 510405

在我国，乳腺癌作为女性常见的恶性肿瘤之一，占全身各种恶性肿瘤的7%～10%，近年来呈上升趋势。30-50岁年龄段的发病率呈迅速升高的趋势[1]。内分泌治疗是乳腺癌综合治疗的重要组成部分。当前国内外内分泌治疗乳腺癌通常采用手段主要包括：卵巢功能抑制、抗雌激素药物、芳香化酶抑制剂等。多个大型临床试验证实他莫昔芬、阿那曲唑等药物能有效改善患者DFS[2-7]。在疗效明显的同时，内分泌治疗所带来的不良反应却对患者产生了长期困扰。研究显示，服用内分泌药物容易引起以潮热为主要表现的围绝经期症状，其发生率可占33.5%-42%[5-7]。这些副作用使得患者的生活质量大大降低。部分患者甚至可能因为副作用的出现而被迫中止治疗。目前针对因内分泌治疗导致围绝经期症状出现的患者，西医的治疗手段包括激素和非激素方法，激素替代疗法是健康女性围绝经期的主要治疗方法，但因其对乳腺癌的影响尚不明确，故临床能否用于乳腺癌患者存在争议。非激素疗法包含选择性5羟色胺、去甲肾上腺素再吸收抑制剂、α-受体阻断剂和莉芙敏等，其中莉芙敏是一种天然药物，不含已知的任何一种雌激素和“植物雌激素”，有临床研究表明，莉芙敏能明显缓解患者潮热出汗、失眠、疲乏及头痛症状，对于潮热症状的改善，有效率可达到95%左右，疗效显著。这可能与其选择性雌激素受体调节、通过5-羟色胺通路及炎症反应发挥作用的机制相关，但服用莉芙敏可能出现胃部不适、乳房胀痛、肝脏损害等副作用。中医将乳腺癌术后内分泌治疗患者出现的潮热、失眠、汗出等症状归属为“郁证”、“汗证”、“不寐”等范畴，主要病机是肾虚为本，肝郁脾虚、心肾不交为标。中医药治疗在改善妇女围绝经期症状方面疗效确切，其中包括中药汤剂、中药沐足、针灸、耳穴压贴等。耳穴压贴是中医针灸学的重要组成部分，在古代即被运用于治疗各脏腑疾病，因其操作简便、经济快捷，且无明显毒副作用，现代医家更是对其进行深入探索，发现其不仅与全身脏腑经脉相通，有些穴位甚至还可能起到调节下丘脑—垂体—卵巢轴的功能，从而对女性围绝经期综合征起到改善作用。但目前对耳穴压贴应用在乳腺癌术后因内分泌治疗引起潮热、失眠、出汗等围绝经期症状的研究较少。笔者通过对2016年3月-2018年2月符合标准的患者进行治疗和观察，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2016年3月-2018年2月我科住院和门诊因内分泌治疗引起潮热症状的乳腺癌患者共57例，使用随机数字受试者表法将随机分为实验组和对照组。实验组年龄为37～57岁，平均年龄为（47.66±5.41）岁；对照组年龄为40～56岁，平均年龄为（48.21±4.16）岁。两组在年龄、潮热次数、潮热程度、手术方式、化疗方案及内分泌治疗方案上组间均衡，具有可比性。

1.2 治疗方法

1.2.1 耳穴压贴 选取肝、心、脾、肾、神门、内分泌、皮质下7个穴位。方法：患者端坐，用75%酒精棉球消毒耳部，用止血钳钳住已置有王不留行籽的胶布一角，将其压贴至所选耳穴上，贴紧后，稍加压力，使患者感到酸痛、麻胀、发热感为度。嘱患者每日自行按压耳穴3～5次，每穴每次按压时间应不少于20秒。左右耳交替，每3日一换，每周2次，中间间隔休息1天，2周为一疗程，连续治疗6个疗程。

1.3 观察指标

1.3.1 主要观察指标 收集患者治疗前2周及治疗期间每24小时出现的潮热次数及程度，同时对两组结果进行对比统计分析。

1.3.2 收集患者治疗前2周及治疗期间生存质量资料，共包含29个项目，每个项目0～6分，总分值为0～174分，得分越高说明症状越严重。计算患者各个维度的总积分，并对结果进行统计分析。

1.4 统计学方法本研究采用SPSS 22.0统计软件，统计数据以均数±标准差(±s)表示，因所有数据为重复测量，故先行重复测量的方差分析，若P＜0.05，则对每个时间点两组数据进行相互比较；若P＞0.05，则对两组数据进行总体分析。计量资料先进行正态性检验，若数据为正态分布，则采用T检验，若数据呈非正态分布，则采用秩和检验。计数资料采用卡方检验方法分析，如P＜0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后潮热次数对比

2.1.1 实验组 实验组患者接受耳穴治疗后从第2周开始平均潮热次数较治疗前持续下降，经统计学检验，差异具有统计学意义（P＜0.05）。提示耳穴压贴能有效减少潮热次数，且从第2周开始起效，见表1。

2.1.2 对照组 患者接受莉芙敏治疗后同样从第2周开始平均潮热次数较治疗前呈持续下降（P＜0.05）。提示莉芙敏能有效减少潮热次数，同样从第2周开始起效，见表2。

1）政策方面缺乏政府的大力支持，BIM技术在中国作为全新技术，普及程度不广泛，仍需要大量的资金和资源的投入，所以在运行中处于被动状态。

2.1.3 组间对比 治疗后两组每2周平均潮热次数均较前呈持续性较少，但经统计学处理，P均＞0.05，差异不具有统计学意义，提示实验组在减少潮热次数方面疗效与对照组相当，见图1。

表1 实验组治疗期间潮热次数的对比(±s)

表1 实验组治疗期间潮热次数的对比(±s)

注：实验组潮热次数不符合正态分布，运用独立样本秩和检验，*P＜0.05。

时间2周Z-3.60*4周-3.82*6周-4.11*8周-4.71*10周-4.71*12周组别治疗前治疗2周治疗前治疗4周治疗前治疗6周治疗前治疗8周治疗前治疗10周治疗前治疗12周潮热次数85.76±54.88 83.72±53.76 85.76±54.88 81.55±61.22 85.76±54.88 75.83±59.00 85.76±54.88 70.24±54.41 85.76±54.88 65.55±54.83 85.76±54.88 60.17±54.23-4.71*

表2 对照组治疗期间潮热次数的对比(±s)

表2 对照组治疗期间潮热次数的对比(±s)

注：实验组潮热次数不符合正态分布，运用独立样本秩和检验，*P＜0.05。

时间2周Z-4.03*4周-4.47*6周-4.63*8周-4.62*10周-4.62*12周组别治疗前治疗2周治疗前治疗4周治疗前治疗6周治疗前治疗8周治疗前治疗10周治疗前治疗12周潮热次数67.57±34.33 66.00±34.39 67.57±34.33 61.50±32.62 67.57±34.33 58.14±32.15 67.57±34.33 54.64±30.24 67.57±34.33 52.64±29.61 67.57±34.33 49.71±28.91-4.62*

图1 组间潮热次数对比

2.2 治疗前后潮热程度对比

2.2.1 实验组 治疗后从第2周开始中度及重度潮热积分较前明显下降，经统计学处理，差异具有统计学意义（P＜0.05）。从总积分结果可得，患者潮热程度总体上呈现下降趋势，说明随着耳穴压贴治疗的开展，患者的潮热程度可以得到改善，差异同样具有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 实验组治疗期间潮热程度的对比（±s分）

表3 实验组治疗期间潮热程度的对比（±s分）

时间治疗前2周Z P 4周Z P 6周Z P 8周Z P 10周Z P 12周Z P轻度27.31±23.44 27.28±23.23-0.95 0.34 34.55±20.55-2.17 0.03 34.83±21.02-1.74 0.08 34.31±21.31-1.55 0.12 33±21.79-0.88 0.38 31.07±21.10-0.44 0.66中度74.41±53.45 72.14±54.48-2.64 0.01 67.93±45.83-2.38 0.02 60.97±44.04-2.92 0.00 56±45.60-3.41 0.00 50.83±44.25-3.64 0.00 45.03±43.01-3.72 0.00重度63.72±175 61.14±169.29-2.72 0.01 39.10±114.58-2.63 0.01 31.03±98.76-3.07 0.00 24.83±86.08-3.07 0.00 21.52±75.28-3.07 0.00 19.76±71.90-3.07 0.00总分165.45±168.33 160.55±164.28-3.83 0.00 141.59±147.65-4.38 0.00 126.83±134.43-4.60 0.00 115.14±123.91-4.70 0.00 105.34±116.05-4.70 0.00 95.86±114.02-4.70 0.00

2.2.2 对照组 治疗后中度潮热的积分变化在治疗第2-12周均有显著差异，经统计学处理，差异有统计学意义（P＜0.05）。从总积分上分析，总积分在治疗后仍是呈现下降趋势的，经统计学处理，差异有统计学意义（P＜0.05）。说明莉芙敏总体上也可以改善患者潮热程度。亚组分析结果显示，莉芙敏对轻度和重度潮热症状没有改善，但对缓解中度潮热疗效显著，见表4。

2.2.3 组间对比 治疗后两组潮热程度总积分在第2-12周均未见显著差异（P＞0.05）。说明耳穴组和莉芙敏组在总体上减轻患者潮热程度疗效是相当的。

2.3 治疗前后生存量表对比

2.3.1 实验组 治疗后四个维度的积分均有显著下降，经统计学处理，差异有统计学意义（P＜0.05），其中生理状态维度积分下降最明显，且从第2周就开始起效；其次为血管舒缩维度、心理状态维度。对血管舒缩维度的改善从第4周开始，而心理状态维度的改善从第6周开始。对性生活情况维度的改善从第8周开始，但改善幅度较小，见表3。

表4 对照组治疗期间潮热程度的对比（±s分）

表4 对照组治疗期间潮热程度的对比（±s分）

时间治疗前2周Z P 4周Z P 8周Z P 6周Z P 10周Z P 12周Z P轻度30.11±22.10 30.36±21.33-2.260 0.02 34.29±13.80-0.957 0.34 32.71±13.05-0.036 0.97 30.93±11.45-0.276 0.78 29.29±12.00-0.496 0.62 26.79±11.22-1.01 0.31中度57.57±72.11 54.00±71.66-3.30 0.00 42.29±52.12-2.60 0.01 41.36±49.73-2.35 0.02 38.86±47.04-2.52 0.01 38.86±46.39-2.27 0.02 38.86±45.37-2.03 0.04重度26.04±106.14 25.93±106.08-1.00 0.32 19.29±79.59-1.60 0.11 15.11±63.41-1.60 0.11 13.07±55.35-1.60 0.11 12.43±54.05-1.60 0.11 10.93±51.54-1.60 0.11总分113.71±109.83 110.29±110.02-4.22 0.00 95.86±90.01-4.26 0.00 89.18±82.06-4.40 0.00 82.86±75.11-4.60 0.00 80.57±73.21-4.60 0.00 76.57±70.25-4.60 0.00

2.3.2 对照组 治疗后四个维度积分皆有所下降，较治疗前有显著差异，经统计学处理，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

2.3.3 组间对比 ①两组生理状态维度的积分在第2、4、6、8周有显著差异，经统计学处理，差异有统计学意义（P＜0.05），且实验组积分下降更快。②对于血管舒缩及心理状态维度，在第12周出现显著差异，经统计学处理，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。

2.4 治疗期间不良反应实验组有1人在治疗第2天出现压贴部位皮肤潮红伴局部瘙痒，占入组人数3.33%，已中止治疗，余29人治疗过程中未出现明显副反应；对照组出现胃痛的有3人，占入组人数10.34%，其中1人因不能忍受中止治疗，余两人轻微疼痛，可自行缓解。1人在治疗期间出现白带增多，占入组人数3.45%，未明显影响治疗进行；1人出现血压增高现象，占入组人数3.45%。组间不良反应比率结果无显著差异（P＞0.05），见表5。

表5 实验组和对照组不良反应的对比

3 讨论

中医认为，耳廓犹如一个倒置在子宫里的胎儿，春秋战国时期《阴阳十一脉灸经》记载“耳脉”与上肢、颊、眼、咽喉互相联系；《灵枢·口问》更是阐述“耳者宗脉之所聚也”，这些记载都说明耳与人体全身经络脏腑相联系，五脏六腑在耳中皆有对应的反应点，对应部位所出现的疼痛、皮肤颜色、光泽、外形等改变皆能反映相应脏腑的气血阴阳变化，即所谓“有诸于内必形于外”，由此可指导疾病的诊疗。

耳穴压贴就是在这样的背景下应运而生的。耳朵位于体表，且能反映脏腑经络状况，在耳部对应点予药籽按压，可刺激该穴位所对应的经脉及相关脏腑，由局部影响全身，调整脏腑阴阳。基于这样的理论背景，许多医家通过临床研究证实，耳穴压贴能有效改善女性围绝经期的一系列症状，作用机制是局部与整体相结合、多元化的。本研究根据乳腺癌术后进行内分泌治疗患者的病机特点，最终选取肾、肝、心、脾、神门、内分泌和皮质下这7个穴位。中医认为，该阶段的女性表现出肝肾阴亏，脾胃虚弱，营卫不和的状态。《黄帝内经》中记载“女子七七，任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭，地道不通，故形坏而无子也”，即认为女子一生需经历月经、生育、哺乳等生理过程，这些都会大量耗伤女性气血，损伤肝肾之阴；阴不足则无以制阳，阳亢于外则出现潮热，且夜间为甚；五行中肝脾相克相侮，肝阴肝血不足，加之肝气郁结不舒，久必影响脾土，而手术、化疗药物等极大地损伤脾土，致脾胃虚弱，脾虚则营卫之气化生无源，营卫不足、营卫失和终致津液外泄，潮热汗出。

肾为先天之本，患者出现潮热症状根本在于肾阴亏虚，故首选肾穴，调补肾之阴阳。肝血不足、肝气郁结是该阶段患者的典型病机，选取肝穴可疏肝调畅气机，补益肝阴肝血。心藏神，主神明，在液为汗，选取心穴可养心阴，阴足则可敛阳止汗，还能安神助眠；脾为后天之本，气血生化之源，选脾穴以激发脾气，调动脾胃运化，调和营卫，使营卫各司其职，阴液内守不致外泄；以上穴位主要针对肾、肝、心、脾四脏之阴阳调节。另取神门，一方面因此处为耳部神经分支的分布处，刺激力度较大，可调节人体各组织和器官功能；另一方面是因神门为手少阴心经原穴，可助心穴促进安神之功。

内分泌穴顾名思义可直接作用于内分泌系统，调节机体内分泌状态。这与部分现代研究发现耳穴压贴能提高E2、降低FSH含量有着异曲同工之妙。皮质下主要调节大脑皮层神经细胞兴奋与抑制作用，即认为可通过调节下丘脑功能，一方面影响部分中枢神经递质如β-内啡肽的分泌，一方面影响植物神经功能，从中枢层面调节潮热症状。以上7穴相互影响、共同作用，使机体达到益肾疏肝、调和营卫的效果，共同恢复阴阳气血平衡。因此我们的结果发现不仅患者的潮热次数能迅速减少，潮热程度同时也得到大大减轻，尤其对于中、重度潮热的改善。

莉芙敏是黑升麻根茎的异丙醇提取物，不包括任何一种“典型的植物雌激素”，目前临床已证实，它是除激素之外能够有效改善围绝经期症状的天然药物。莉芙敏目前主要针对非乳腺癌围绝经期女性，多个临床试验已证实，莉芙敏可有效缓解围绝经期女性潮热症状，与替伯龙疗效相当，但安全性优于替伯龙。究其原因，莉芙敏的作用机理目前主要认为与通过选择性雌激素受体调节、5-羟色胺通路及炎症反应发挥作用，无论哪种学说，都是通过调节神经、体液或免疫等因素，从而影响患者体内雌激素状态，激素水平得到调整，最直接也最迅速的是反映在潮热次数的减少，故在对照组，我们同样可以看到在减少潮热次数这一指标的阳性结果。

在减轻潮热程度方面，莉芙敏总体上也可以改善患者潮热程度，但从自身前后对照来看，莉芙敏对轻度和重度的潮热症状实际上没有改善，只对中度潮热症状的减轻有疗效。分析其原因，一方面，对照组中出现中度潮热的比例占大部分，而莉芙敏仅对减轻中度潮热有疗效，故总体上潮热程度的改善可能与中度潮热的减轻相关。另一方面分析，我们从潮热日记对重度潮热的定义可知，重度潮热的表现不仅仅是潮热这一主观感受的加重，更多的是伴随着患者睡眠、生活、工作方面的改变，这些都会严重影响患者的生存质量，甚至可能影响治疗的继续开展。出现这一情况可能与莉芙敏仅对激素的调节可能产生作用，机制相对单一性及局限。也有可能是因本课题入组人数较少，需加大样本量进一步观察及验证。

由前文可知，从西医角度分析，乳腺癌术后进行内分泌治疗的患者出现潮热症状主要归结于雌激素水平的下降，此用于治疗的药物作用机理就显得较为单一，故在治疗的开始能有较好的疗效，但随着治疗时间的延长，药物疗效趋于平稳，并无大的突破。相比之下，中医的理念有所不同，中医以人本身作为整体关注，认为潮热的出现是肝、肾、脾胃等各脏失调相互影响的结果，而耳朵本身就如一个倒置的胎儿，不同部位对应着身体各脏腑，耳穴压贴直接作用于耳部，通过对不同脏腑的穴位刺激，不仅能通过经络调节全身脏腑，而且能调节脏腑之间的功能状态，是一个动态调节、多方面调节的过程。因此，运用耳穴压贴治疗潮热症状，疗效不劣于莉芙敏，且随着时间推移，脏腑气血阴阳逐渐平衡，患者的潮热程度也能得到改善，尤其是严重影响患者生活质量的重度潮热，这对患者整体生活状态都将有不一样的影响。

对于乳腺癌术后内分泌治疗的患者而言，潮热可能只是其中的一个症状，许多患者会同时合并如睡眠障碍、疲倦乏力、抑郁焦虑情绪等症状。今后的研究可通过评价实验组和对照组在治疗前后对生存质量的影响，以及两组之间的疗效对比，探求更适合于乳腺癌术后内分泌治疗潮热患者的诊治方案。