吡非尼酮不良反应文献分析

2019-08-15吴秋慧葛卫红

中国药业 2019年15期

沈俊，吴秋慧，葛卫红

（南京鼓楼医院，江苏南京 210008）

吡非尼酮是一种治疗特发性肺纤维化（IPF）的新药，具有抗纤维化、抗炎和抗氧化作用，通过抑制成纤维细胞从而阻止肺纤维化的进展[1]，分别于2011年在欧洲和2014年在美国被批准用于治疗IPF。2015年，美国胸科学会、欧洲呼吸学会、日本呼吸学会、拉丁美洲胸科协会治疗指南提出，吡非尼酮作为一种新型药物，被推荐在有条件的情况下用于IPF的治疗[2]。临床研究表明，吡非尼酮在IPF患者的治疗中耐受性好，常见不良反应有光敏性、厌食症、恶心、胃应激反应、疲劳、困倦、皮疹、肝功能不全[如γ-谷氨酰转肽酶（γ-GTP）升高、天门冬酸氨基转移酶（AST）升高、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高][3]。近年来，国内外陆续有吡非尼酮药品不良反应的个案报道，但鲜有系统分析。本研究中对国内外关于吡非尼酮不良反应的报道进行回顾性分析，探讨其一般规律及特点，为临床合理用药、减少不良反应提供参考。

1 资料与方法

以“吡非尼酮”“不良反应”“pirfenidone”“adverse reactions”“case report”为关键词，检索中国学术期刊全文数据库（CNKI）、万方数据库、PubMed，Embas，Medline等，收集关于吡非尼酮致不良反应的个案报道，并逐篇查阅全文。文献遴选时，剔除综述、重复病例及按照《药品不良反应报告和监测管理办法》无法判断药品不良反应因果关系的报道，为获取更多有效信息，未将简单病例（缺失项＞3项）剔除。提取文献中患者性别、年龄、用法用量、不良反应发生时间、累及系统／器官及临床表现、治疗处理与转归等信息并进行回顾性分析[4-5]。

2 结果

2.1 资料收集

共检索11篇文献，涉及13例患者，详见表1。所有病例诊断均为IPF，所有文献均为国外文献[6-16]。

2.2 患者性别与年龄

13例患者中，已知12例患者的一般资料，其中男10例，女 2例；年龄54～80岁，平均 69.6岁。

2.3 给药途径与给药剂量

13例患者均为口服给药，9例患者用药时出现不良反应时吡非尼酮的剂量为 0.6～2.4 g／d，其余 4例文献未说明。

2.4 不良反应表现

7例患者出现皮肤光敏反应，多发于脸部、双手、背部，表现为发痒、红肿、脱皮。1例患者出现过敏综合征，表现为躯干和四肢的非暴露部位出现硬结性和水肿性红斑，有38.0℃或以上高烧及颈部淋巴结肿大。1例患者出现红斑狼疮，上肢背部、颈部及面部有压痛性和水肿性红斑。3例患者出现低钠血症，血钠水平为124～127 mg／dL。1例患者出现肝功能衰竭，表现为食欲减退、恶心、黄疸，以及肝功能检查示总胆红素／结合胆红素 12.8 ／7.5 mg ／dL，ALT 1 260 U ／L，AST 526 U ／L，碱性磷酸酶（ALP）434 U ／L。

2.5 不良反应的处理与转归

光敏反应、过敏综合征、红斑狼疮患者进行停药及对症处理，如使用口服或外用糖皮质激素。低钠血症患者停药，肝功能衰竭患者停药并进行重症监护、机械通气及药物治疗。13例患者中12例在停药后1～9周内好转或消失，另有1例肝损伤患者在4 d后死亡。

3 讨论

3.1 不良反应相关因素

患者性别与年龄：13例患者中，男11例（84.62%），女 2例（15.38%），男女比例为 5.5∶1，可能与 IPF 发病率男性高于女性有关。患者平均年龄69.6岁，大于60岁11例，可能与IPF发病多在中年及以上有关。吡非尼酮经肝脏和肾脏代谢，药品说明书提示老年患者不需要调整用药剂量，但其血浆白蛋白含量下降，肝肾功能减退，免疫力下降，合并慢性疾病种类多，会使患者对药物敏感性增加、不良反应耐受力下降、不良反应发生率增加，对使用吡非尼酮的老年患者应加强药学监护。

给药剂量：在9例已说明使用剂量的患者中，2例剂量为 0.6 g ／d，其余为 1.2 ～2.4 g／d。剂量越高，发生不良反应的可能性越大。国外研究发现，如吡非尼酮相关不良反应不能耐受，剂量减少可能有帮助，可能吡芬尼酮不良反应的发生率与剂量呈正相关[17]。根据不良反应的性质和严重程度，建议吡非尼酮剂量可减少至每次267～534 mg，每日2～3次与食物同服，然后重新增加到建议的每日剂量。如果需要减少剂量，建议首先减少与1 d中不良反应最明显的时间段相对应的剂量，如早上出现恶心，推迟或减少早晨服用1～2粒胶囊，可能有助于减轻胃肠道症状[17]。如剂量减少后，不良反应仍持续存在，应考虑暂时停止治疗，直到耐受（通常需1～2周）。一旦症状得到缓解或耐受，可重新使用吡非尼酮。

3.2 皮肤不良反应

13例中有7例为皮肤不良反应。在吡非尼酮治疗中，皮肤相关不良反应起初可表现为红斑（有或无水肿）或光毒性烧伤样皮疹，通常发生在暴露于阳光的身体区域。其不同于过敏性发疹，会逐渐影响皮肤的所有部分，包括没有暴露在阳光下的区域[18]。吡非尼酮在光敏反应中的潜在机制可能是光毒性，且与药物吸收紫外线UVB和UVA的能力有关，通过吸收紫外线能量后转变为激发态，在激发态转变为基态的过程中由于活性氧和脂质过氧化导致皮肤损伤[19]。吡非尼酮诱导的光敏反应与日光暴露量呈正比，本研究中发生光敏反应的6例患者均为男性，可能与生活习惯有关（男性很少做防晒措施，而女性应用防晒产品或使用遮阳伞均可避免日光曝晒）。因此，在服用吡非尼酮后，应避免长时间暴露在日光下，使用具有高保护因子的防晒霜以降低皮肤反应的严重程度。另外，应注意强烈的人工光源（如节能荧光灯）；穿着厚的编织衣服，使用宽边帽和戴手套避光。如不可避免在中午暴露于阳光下，可在午餐时间减少给药剂量。患者若出现严重光敏事件（红斑和水肿伴渗出、糜烂、起泡、裂痕或脱水），应立即停药或减量，并至医院就诊。在皮肤损伤出现后，立即使用局部治疗烧伤药（如磺胺嘧啶银或强效糖皮质激素），可有助于减轻反应和改善相关症状。7例发生皮肤反应的患者通过停药或减量，或使用糖皮质激素等处理，均于1周至3个月内好转。待皮肤不良反应消失后，再考虑逐步增加吡非尼酮剂量。

表1 吡非尼酮致不良反应案例临床信息

3.3 肝功能衰竭

肝功能损伤为药品说明书中提及的常见不良反应。本研究中收集1例肝功能衰竭案例，患者在药物暴露1个月后出现不良反应，没有任何发热、皮疹，只有恶心，查肝药酶 ALT 1 260 U ／L，AST 526 U ／L，ALP 434 U ／L，患者在肝重症监护病房接受保守治疗和血液透析后仍死亡。吡非尼酮肝功能损伤的发病机制尚不清楚，可能为药物或其代谢产物直接引起细胞应激或氧化应激，或半抗原化后形成新抗原，可能导致线粒体通透性转变，进一步激活凋亡途径，产生免疫激活和损伤[16]。在吡非尼酮大型随机对照试验中，约4%的患者报告了肝毒性，其中1%患者由于无症状且轻度到中度肝药酶升高而被要求终止用药。临床用药中，建议在服用吡非尼酮前4周内，加强患者肝功能监测，及时发现药物所致肝功能损伤，一般情况下有症状的达3～5倍ALT规定上限的升高和无症状的达5倍ALT规定上限的升高，应终止用药[20]。

3.4 其他不良反应

药物超敏反应综合征、药物性红斑狼疮和低钠血症为较罕见的不良反应，在药品说明书中未提及，本研究各报告1例、1例、3例，均在停药或对症治疗后好转。药物超敏反应综合征可能为吡非尼酮抑制炎性细胞因子、肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）、干扰素（IFN）-γ、白细胞介素6、白细胞介素12和增强白细胞介素10导致的，从而导致人类疱疹病毒-6活化和超敏反应的发生[13]。另外，吡非尼酮通过抑制TNF-α的上游调节因子转化生长因子β（TFG-β）发挥作用，而TNF-α抑制剂与全身性狼疮和皮肤药物诱发的狼疮有关[21]。药物导致的低钠血症可能由于通过增加下丘脑的抗利尿激素（ADH）的产生而导致[15]。有3例患者停药后血钠水平回升至用药前水平。临床医师在患者服用一段时间后不仅要注意光敏反应，还要留意如药物超敏反应综合征、药物性红斑狼疮和低钠血症，并有必要在服药初期做血清学检查。