化瘀通脉汤联合丁苯酞治疗缺血性脑卒中临床研究*

徐玉婷，李若照，符文雄 ，陈 刚

（1.海南省海口市中医医院，海南 海口 570000； 2.贵阳中医学院第二附属医院，贵州 贵阳 550003）

缺血性脑卒中是临床常见的心脑血管疾病，是由于脑组织局部缺血而出现组织坏死和软化[1]。早期缺血性脑卒中患者出现炎性因子及血流动力学指标变化，而血清炎性因子水平变化诱发动脉粥样硬化及血管内皮功能损伤，致使机体代谢功能紊乱，增加治疗难度[2]。丁苯酞是治疗缺血性脑卒中的常见药物，可有效改善神经缺损功能，减轻动脉血管壁狭窄程度，安全性高，但长期单用会延长疗程，起效慢，不能满足临床需求[3]。近年来，中西药联合治疗模式广泛应用于临床，且临床疗效较好[4]。本研究中评估了化瘀通脉汤联合丁苯酞治疗缺血性脑卒中的临床疗效及安全性。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

诊断标准：符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》中相关标准[5]；中医诊断标准参考《缺血性脑卒中患者中医证候分布特点》[6]，中医证型属气虚血瘀和肝阳上亢；经磁共振成像确诊。

纳入标准：首次发病；发病至入院时间不超过72 h；患者临床资料资料完整；遵从医嘱；本研究经医院医学伦理委员会批准，患者知情同意。

排除标准：重要脏器病变；全身感染或恶性肿瘤；神经意识障碍；妊娠期或哺乳期；对所用药物过敏。

病例选择与分组：选取医院2016年3月至2017年7月收治的患者97例，按随机数字表法分为对照组（48例）和研究组（49例）。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。详见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 方法

两组患者入组后均行常规治疗，包括血压和颅内压管理，服用阿司匹林或氯吡格雷抗血小板聚集，改善脑部微循环，预防并发症，使用他汀类稳固斑块，静脉滴注依达拉奉清除氧自由基，同时控制血压、血糖水平。对照组患者在常规治疗基础上口服丁苯酞软胶囊（商品名恩必普，石药集团恩必普药业有限公司，国药准字H20050299，批号为 20151209，规格为每粒 0.1 g），每次0.2 g，每日3次。研究组患者在对照组治疗基础上联合化瘀通脉汤加减治疗，组方为黄芪、玄参、生地黄及鹿角片（先煎）各 20 g，莶草15 g，川芎、地龙、白芍各10 g，全蝎3 g，舌苔厚腻及痰浊者加用半夏、陈皮各10 g，舌质黯淡或有瘀斑者加三七5 g。每天1剂，水煎至300 mL，早晚2次服用，15 d为1个疗程。两组患者均连续治疗30 d。

1.3 观察指标与疗效判定标准

由2名医护人员统计患者的治疗情况。分别于治疗前后抽取患者肘静脉血各5 mL，置未涂EDTA的采血管中，室温静置 20 min，3 000 r／min、离心 10 min（离心半径为13 cm），分离血清，置-20℃冰箱中保存，待测。采用酶联免疫吸附法（双抗体夹心法）检测血清中神经元特异烯醇化酶（NSE）、同型半胱氨酸（HCY）、超敏 C反应蛋白（hs-CRP）、内皮素 -1（ET-1）及可溶性细胞间黏附分子（sICAM-1）水平，试剂盒均由上海逸晗生物科技有限公司提供，严格按试剂盒说明书操作，使用SpectraMax 190型全波长酶标仪（美国MD公司）检测。采用血凝分析仪（方测精密仪器科技＜深圳＞有限公司）检测纤维蛋白原（Fg）含量，将2.7 mL静脉血置0.3 mL枸橼酸钠抗凝液试管中，将富血小板和贫血小板血浆分离，用 0.5 μmol／L 的 ADP 液作为诱聚剂，使用TYXN-961型智能血小板聚集仪（上海通用机电技术研究所）测定，试剂购自上海太阳生物技术有限公司，应用Stago Compact全自动血液凝固分析仪测定血浆黏度。观察两组患者不良反应发生率。

采用美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分评估神经功能缺损程度，共计45分，轻度0～15分，中度 16～30 分，重度 31～45 分[4]。临床疗效评价标准参考《脑卒中病人神经功能缺损度评分标准及临床疗效评定标准》[7]，神经功能区缺损评分降低率＞90%为基本痊愈；＞46%但≤90%为显著进步，＞16%但≤45%为进步，16% ＜神经功能区缺损评分降低率≤45%；＜16%或增加率＞18%为无变化；增加率≥18%为恶化。以前三者合计为总有效。

日常生活能力采用Barthel指数（BI）评价，共计100分，得分越高，表示生活能力越好[4]。

1.4 统计学处理

采用SPSS19.0统计学软件分析。计量资料以表示，符合正态分布的数据组间比较采用t检验，不符合正态分布数据比较采用Mann-Whitney秩和检验；计数资料以百分率（%）表示，采用 χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表2至表5。两组患者治疗期间及随访期间出现轻度不良反应，对照组患者不良反应发生率为14.58% （7 ／48），其中恶心呕吐、头痛各 3 例，胃肠道不适1例；研究组患者不良反应发生率为6.12%（3／49），其中恶心呕吐、头痛、胃肠道不适各1例。两组患者的不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2＝1.877，P＝ 0.171）。

表2 两组患者血清细胞因子浓度变化比较（±s）

表2 两组患者血清细胞因子浓度变化比较（±s）

注：与本组治疗前相比，*P＜0.05。表4和表5同。

组别对照组（n＝48）研究组（n＝49）t值P值治疗前24.96 ±5.06 25.01 ± 5.13 0.048 0.962治疗后18.25 ±4.72*13.18 ± 3.26*6.166 0.000治疗前22.38 ±4.17 22.45 ± 4.25 0.082 0.935治疗后17.65 ± 3.26*13.63 ± 3.02*6.302 0.000治疗前30.26 ± 7.67 30.19 ± 7.28 0.046 0.963治疗后14.02 ±8.14*9.67 ± 3.32*3.459 0.000治疗前69.87 ±8.24 69.71 ± 8.19 0.095 0.925治疗后59.13 ± 7.65*50.24 ± 7.18*5.903 0.000治疗前350.45 ±63.26 351.07 ± 65.27 0.047 0.963治疗后283.14 ±52.06*243.18 ± 46.62*3.984 0.000 NSE（μg／L） HCY（μmol／L） hs-CRP（mg／L） ET-1（ng／L） sICAM-1（ng／L）

表3 两组患者临床疗效比较[例（%）]

表4 两组患者血液流变学指标变化比较（±s）

表4 两组患者血液流变学指标变化比较（±s）

对照组（n＝48）研究组（n＝49）t值P值治疗前3.87±0.82 3.79±0.75 0.502 0.617治疗后2.75±0.63*2.04±0.51*6.107 0.000治疗前1.58±0.21 1.59±0.23 0.223 0.824治疗后1.42±0.17*1.04±0.19*10.373 0.000治疗前66.35±12.39 66.75±11.83 0.163 0.871治疗后45.16±8.23*36.72±9.16*4.770 0.000 Fg（g／L） 血浆黏度（mPa·s） 血小板聚集率（%）组别

表5 两组患者神经功能缺损及日常生活能力评分比较（±s，分）

表5 两组患者神经功能缺损及日常生活能力评分比较（±s，分）

对照组（n＝48）研究组（n＝49）t值P值治疗前25.18 ±3.19 25.27 ±3.61 0.130 0.897治疗后15.02 ± 2.37*11.18 ± 2.46*7.827 0.000治疗前37.26 ±8.05 37.19 ± 7.96 0.043 0.966治疗后59.34 ±9.27*82.06 ±12.38*10.215 0.000 NIHSS评分 BI组别

3 讨论

脑卒中分为缺血性脑卒中和出血性脑卒中，前者发病率远高于后者，且更易诱发神经认知功能损伤[2]。正常机体的神经元细胞能量储备低，出现缺血性脑卒中后，损伤大量神经元，同时缺血脑组织再灌注过程中释放大量的氧自由基，破坏线粒体和细胞膜。因此，治疗过程中应尽快恢复血液循环，防止脑组织进一步受损[8]。临床治疗缺血性脑卒中的最佳方法为超早期溶栓治疗，但多数患者错过最佳的溶栓时间窗，因此只能通过改善脑部血流供应，最大程度恢复神经功能，治疗重点转移至保护可逆性损伤的神经元方面[8]。目前，治疗缺血性脑卒中药物的治疗目的集中于去除危险因素，如控制血压、降低糖脂水平，在一定程度上预防心脑血管不良事件的发生，但缺血性脑卒中的病理变化过程复杂，单一治疗难以有效避免神经元损伤，通过不同药物的协同作用机制，改善缺血性脑卒中患者的神经元和脑部微循环是治疗方向[9]。

缺血性脑卒中属中医“中风”范畴，特点为本虚标实，多因素影响下致使肺腑功能异常，瘀血集聚于脑部而发病。中医认为，中风发作时肝阳易亢及宣泄太过，阴血和精血损耗，筋脉失于濡养，致使筋脉不通，故中医治疗原则为补气活血[10]。本研究结果显示，研究组患者的临床总有效率明显高于对照组（P＜0.05），说明联合治疗方案的临床疗效更显著。NSE作为一种特异性蛋白，主要存在于神经元和神经内分泌细胞中，参与脑损伤疾病的发生及发展，患者出现脑卒中后，损伤神经元细胞膜，大量的NSE进入脑脊液后，通过血-脑脊液屏障进入血液循环，可作为评价脑组织神经元损伤及坏死的指标[11]。HCY是甲硫氨酸代谢后产生的含硫氨基酸，正常机体的HCY易被分解，且浓度低，当机体患有多种心脑血管疾病时，血液循环中HCY浓度升高，能通过此项指标反应机体的健康程度[12]。hs-CRP作为炎性反应的灵敏指标，在脑组织血液循环障碍发生时，病灶处神经细胞迅速死亡，脑组织的花生四烯酸代谢加快，形成大量的氧自由基，诱发炎性反应[13]。ET-1主要由血管内皮细胞合成，具有收缩血管的功能，增加血管内皮厚度和血管阻力，导致脑部缺氧状态和神经功能损伤程度加重[4]。sICAM-1参与机体脑缺血再灌注损伤过程，在正常情况下，浓度较低，当机体发生炎性反应后，其表达水平明显升高，通过直接损伤内皮细胞和神经功能参与组织损伤过程[4]。两组患者治疗后血清细胞因子水平均明显下降（P＜0.05），而研究组患者治疗后血清细胞因子水平改善情况优于对照组（P＜0.05）。提示2种治疗方案均可有效降低血清细胞因子水平，而联合治疗方案的效果更好。两组患者治疗后的血流动力学、NHISS及BI均有明显改善（P＜0.05），同时研究组患者治疗后各指标的改善情况显著优于对照组（P＜0.05）。丁苯酞为我国的1类新药，有效成分为3-正丁基苯酞的消旋体，主要通过激活一氧化氮合成酶-一氧化氮-环磷酸鸟苷起效，同时能保护神经，但单用效果不佳[9]。

化瘀通脉汤组方中，黄芪为君药，升阳举陷，行气活血，通经络，健益脾肺，其有效成分黄芪甲苷有效抑制脑缺血再灌注组织中神经元的凋亡，减少氧自由基的生成、血栓形成，扩张外周血管，减轻炎性反应[11，14]。鹿角、玄参、生地黄、川芎、地龙、白芍、全蝎合为臣药，鹿角性甘温、味咸，归肝肾经，能散瘀活血，强壮筋骨，补气血[11，15]；玄参清热凉血，滋阴降火，有效部位可减小脑梗死面积，提高脑血流量，抗血小板凝聚，保护神经元[11]。生地黄清热凉血，养阴生津[11]。川芎为血中气药，活血化瘀，温经通络，所含生物碱和酚类物质可降低血管阻力，改善脑部血流循环，同时川芎嗪通过降低血小板表面活性而抵抗血小板聚集，还可降低血液黏度[11，16]。地龙清肺平喘，通经活络，清热凉血[4，11]。白芍性苦，味酸甘，平抑肝阳，敛阴止汗，调经养血[11]。全蝎通络止痛，攻毒散结，熄风镇痉[15]。莶草祛湿通脉，通络除痹，强壮筋骨[11]。诸药合用共奏益气活血、滋养筋脉之功。两组患者不良反应发生率相当（P＞0.05），提示加用化瘀通脉汤并不会增加临床用药的危险性，而研究组患者复发率明显低于对照组，表明联合治疗方案具有更好的远期疗效。

综上所述，化瘀通脉汤联合丁苯酞治疗缺血性脑卒中临床效果显著，可改善患者神经功能，提高日常生活能力，可抑制炎性反应，改善血管内皮功能、血流动力学。但本研究中样本量较小，后期研究需要进一步扩大研究范围，以进一步确认研究结果。