鼻部炎症性疾病治疗靶点:半胱氨酰白三烯及其受体

张开玲，滕尧树，李 勇

作者单位:310004 杭州，中国人民解放军联勤保障部队第903 医院耳鼻咽喉科(张开玲)；310006 杭州，浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院耳鼻咽喉科(滕尧树、李勇)

白三烯(leukotrienes，LTs) 作为具有高度生物活性的一组脂质炎性介质，主要由多种炎性细胞合成、分泌，其受体广泛分布于炎性细胞、上皮细胞及平滑肌细胞等。在病理状态下，机体内白三烯可通过作用于其受体，引起腺体分泌黏液增加、血管扩张及气道平滑肌痉挛等病理生理反应，进而参与变应性鼻炎(allergic rhinitis，AR)、哮喘等疾病的发生、发展[1-2]。因此，针对白三烯及其受体为靶点的抗白三烯治疗，现已成为治疗机体鼻部炎症性疾病的重要手段。近年来，随着对白三烯及其受体的研究不断深入，抗白三烯治疗在变应性鼻炎诊治指南中的作用亦日益受到关注。本文就白三烯及其受体、抗白三烯治疗与鼻部炎症性疾病的关系进行综述。

1 白三烯及其受体在变应性鼻炎发病中的作用及其分子机制

白三烯是花生四烯酸(AA) 经5-脂氧合酶(5-lipoxygenase，5-LO) 途径催化代谢产生的具有共轭三烯结构的二十碳不饱和酸的一组炎性介质，按取代基性质不同分为A、B、C、D、E、F 六类，其中，LTC4、LTD4 和LTE4 这三类在C-6 上均含有半胱氨酰基，又统称为半胱氨酰白三烯(cysteinyl leukotrienes，CysLTs)。白三烯可由多种免疫或非免疫刺激后，细胞通过自分泌或旁分泌机制产生，这些刺激包括抗原、免疫复合物、补体、细胞因子、渗透压及外界污染物等。白三烯一旦与细胞表面的特定的G 蛋白偶联受体 (G-proteincoupled receptors，GPCRs) 结合，一方面激活Gq蛋白引起细胞内钙离子浓度增加，另一方面激活Gi 蛋白引起cAMP 降低，两者均可引起激酶蛋白级联信号转导，诱导细胞内转录反应及细胞运动，进而广泛参与机体的免疫反应[3]。

CysLTs 主要由肥大细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞及巨噬细胞合成、分泌。CysLTs 除了能引起鼻黏膜上皮内腺体分泌亢进、血管通透性增加及嗜酸性粒细胞浸润外，还能促进骨髓内嗜酸性粒细胞-嗜碱性粒细胞克隆单位的形成，并可显著延长哮喘患者外周血中嗜酸性粒细胞的存活时间，而抗白三烯药物孟鲁司特则能对该克隆单位形成及嗜酸性粒细胞的存活起抑制作用[4-5]。Kaneko 等[6]将CysLTs 刺激骨髓源性肥大细胞后发现，CysLTs亦能通过肥大细胞自分泌机制促进肥大细胞脱颗粒。此外，变应性鼻炎患者在受到变应原刺激后，不同时间点的鼻部症状(流涕、喷嚏、鼻痒及鼻塞) 评分与鼻腔灌洗液中LTC4 含量变化密切相关[7]。最近的研究还发现，哮喘患者外周血嗜酸性粒细胞中LTA4 水解酶显著表达，且肺泡灌洗液中LTB4 含量升高，而LTB4 拮抗剂能降低气道高反应性和中性粒细胞的浸润，由此可见，除了Cys-LTs，LTB4 亦参与气道变应性炎症的发生[8]。总的来说，各类白三烯均可促进白细胞的组织浸润，增强Th2 型免疫反应。

白三烯受体按靶细胞不同主要分为两大类:一类是由LTB4 激活的BLT 受体，其编码基因位于14号染色体，其中，BLT1 受体主要分布在中性粒细胞、巨噬细胞和嗜酸性粒细胞，BLT2 受体则在白细胞、脾、肝、小肠有高水平表达；另一类是由CysLTs 激活的CysLT 受体，根据其对经典拮抗剂(如孟鲁司特等) 的敏感性不同可分为CysLT1 受体(CysLT1-R) 和CysLT2 受体(CysLT2-R)，其编码基因位于10 号和13 号染色体的长臂，它们均作为跨膜G 蛋白偶联受体，前者主要分布在嗜酸性粒细胞、气道平滑肌、血管及腺体，参与变应性鼻炎、哮喘等变应性疾病的发病过程，后者则主要分布在心脏、大脑和肾上腺。Shirasaki 等[9]通过原位杂交和免疫组化染色显示，CysLT1-R 在人鼻黏膜的血管、间质细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞、巨噬细胞、中性粒细胞中表达升高。他们进一步研究发现，变应性鼻炎鼻黏膜组织中CysLT2-R 表达亦显著高于非变应性鼻炎患者，其主要表达于血管内皮细胞和血管平滑肌细胞，提示CysLT2-R 参与了变应性鼻炎的鼻黏膜血管反应[10]。在季节性变应性鼻炎患者鼻腔灌洗液的炎性细胞(嗜酸性粒细胞、肥大细胞和单核细胞) 中，CysLTs 合成蛋白 (5-LO、5-LO 激 活 蛋 白、LTC4 合 酶) 及CysLTs 受体(CysLT1-R 和CysLT2-R) 表达也显著升高[11]。近来研究发现，LTC4 与CysLT2-R 结合后，亦能通过血小板内HMGB1 (high mobility box 1) 依赖机制引起肺部IL-33 水平升高、肥大细胞活化及气道阻力的改变，进而引起气道2 型免疫病理反应[12]。此外，除了经典的CysLTs 受体外，也发现可能存在对LTE4 高亲和力的CysLTE 受体(GPR99) 和参与LTE4 促炎反应的嘌呤受体(P2Y12 受体)，阻断这些受体，有望改善LTE4 引起的炎症反应，其可作为哮喘治疗的新靶点[3]。由此可见，CysLTs 及其信号通路在变应性鼻炎、哮喘等气道变应性疾病发病中扮演了重要角色。

2 抗白三烯药物在变应性鼻炎治疗中的作用

目前临床应用的抗白三烯治疗药物主要有两类:一类为CysLT 受体拮抗剂，如孟鲁司特钠(10 mg/次，1 次/d)、扎鲁司特和普仑司特，前两种药物被美国食品管理局列为孕妇B 类药物；另一类为白三烯合成抑制剂，它通过抑制白三烯合成过程中相关酶的活性而阻断花生四烯酸向白三烯A4 转化，如5-脂化氧酶抑制齐留通等，现主要用于哮喘的治疗。

陆忆等[13]通过对白三烯受体拮抗剂孟鲁司特治疗变应性鼻炎的荟萃分析研究发现，孟鲁司特能全面改善变应性鼻炎患者的鼻、眼部症状及生活质量，而且孟鲁司特和氯雷他定联合应用可以更好地改善季节性变应性鼻炎患者的日间及夜间综合症状，其疗效优于单用孟鲁司特或氯雷他定。在评价H1 受体阻滞剂及白三烯受体拮抗剂治疗季节性变应性鼻炎疗效及安全性方面的另一项荟萃分析显示，H1 受体阻滞剂及白三烯受体拮抗剂均具有同样的安全性，而前者在改善患者日间鼻部症状方面更具优势，白三烯受体拮抗剂则能显著改善患者夜间症状，两者的疗效均可能与其药物剂量、疗程及患者性别有关[14]。Seresirikachorn 等[15]通过系统综述发现，白三烯受体拮抗剂联合抗组胺药对于改善持续性变应性鼻炎患者的鼻部症状总评分及流涕、喷嚏症状评分显著优于单一抗组胺药。为评价白三烯受体拮抗剂联合鼻用激素治疗变应性鼻炎的临床疗效，冯韶燕等[16]利用系统评价方法对文献资料进行分析后认为，鼻用激素联合白三烯受体拮抗剂在降低变应性鼻炎患者鼻部症状总分及流涕、喷嚏症状评分方面显著优于单用鼻用激素。Chen 等[17]研究布地奈德鼻喷剂和孟鲁司特治疗季节性变应性鼻炎的疗效和机制发现，布地奈德鼻喷剂联合孟鲁司特在降低患者鼻部症状评分及呼气中一氧化氮浓度(FeNO) 优于单一治疗组，且布地奈德鼻喷剂能显著降低鼻黏膜组织中Th1 和Th2 细胞比例，增加调节性T 细胞比例，孟鲁司特则可降低外周血Th1 细胞比例和增加调节性T 细胞比例。

目前临床上用于治疗变应性鼻炎的白三烯受体拮抗剂主要通过与CysLT1-R 的选择性结合而发挥抗白三烯的生物学作用。然而，如前文所述，Cys-LT2-R 也对变应性鼻炎的发病起潜在调控作用，因此，研发针对CysLT1-R 和CysLT2-R 的双重拮抗剂药物，已成为变应性疾病临床药物研发的一大方向[18]。Yonetomi 等[19]利用新型CysLT1/2-R 双重拮抗剂 (ONO-6950) 干预哮喘动物模型，发现ONO-6950 能有效抑制哮喘发病中气道平滑肌的收缩反应及降低血管通透性，且疗效优于单一CysLT1R 或CysLT2R 拮抗剂。Gauvreau 等[20]通过对ONO-6950 的临床药物试验发现，ONO-6950 能显著改善哮喘速发相和迟发相中FEV1 水平，降低痰液中嗜酸性粒细胞数量，有望成为变应性疾病治疗的新型药物。最近研究还发现，在变应原诱导的小鼠哮喘模型中，白三烯的合成具有性别依赖性，雌性小鼠肺部白三烯含量显著高于雄性小鼠，且抗白三烯治疗在雌性小鼠中更为有效，由此提示，女性哮喘患者可能对抗白三烯治疗更为敏感[21]。

3 抗白三烯治疗在不同变应性鼻炎诊治指南中的地位

随着对变应性鼻炎认识的增加和重视程度的提高，各国家、地区已制定了不少针对该疾病的临床诊治指南，其中抗白三烯治疗在各指南中均作为重要治疗手段而被重点阐述(表1)。然而，各诊治指南中对于抗白三烯治疗变应性鼻炎的推荐程度、适合人群及联合用药等情况的阐述略显差异，这可能与以下因素有关:不同指南的制定时间不同，新的大样本随机对照研究结果可能影响抗白三烯治疗在AR 诊治指南中的地位；不同指南对于抗白三烯治疗变应性鼻炎的疗效评价人群不同，如中国和日本指南主要侧重于评价抗白三烯治疗鼻塞为主的变应性鼻炎患者的临床疗效，而其他指南尚未在这方面有重点关注；不同国家、地区的变应性鼻炎发病特点存在差异，且各国国情(如卫生经济及政策方面) 不同，亦可能影响抗白三烯在AR 诊治指南中推荐级别。不同变应性鼻炎诊治指南中，对于抗白三烯治疗虽存在不同意见，但总体观点基本一致，如其特别适用于伴有哮喘的变应性鼻炎患者。

4 抗白三烯药物在其他鼻部炎症性疾病治疗中的作用

抗白三烯药物除了用于治疗变应性鼻炎、哮喘等变态反应性疾病外，其在慢性鼻窦炎、鼻息肉、腺样体肥大及分泌性中耳炎等疾病治疗中的作用也日益受到关注。Pérez-Novo 等[32]研究发现，慢性鼻窦炎伴/不伴鼻息肉患者鼻窦黏膜组织中CysLTs 的含量及其相关合成酶(5-LO、LTC4 合酶) 的表达水平与慢性鼻窦炎的严重程度密切相关。Du 等[33]进一步发现，难治性慢性鼻窦炎伴鼻息肉患者，尤其IL5＋患者CysLTs 含量及其受体表达水平显著高于慢性鼻窦炎不伴鼻息肉患者，而且孟鲁司特能显著抑制经葡萄球菌肠毒素B 刺激的鼻息肉组织中MUC5AC、TSLP、IL-4、IL-5、IL-13 和TGF-β 水平。由此可见，CysLTs 及其受体是慢性鼻窦炎、鼻息肉发病过程中的重要调节分子，这为抗白三烯治疗此类疾病提供了理论依据。Vuralkan 等[34]发现，孟鲁司特能有效降低鼻息肉患者术后鼻腔鼻窦结果量表-22 (SNOT-22) 评分值，与糠酸莫米松之间存在互补性作用。Du 等[33]也认为，孟鲁司特能降低鼻息肉组织中细胞因子及黏液的表达水平，促进难治性慢性鼻窦炎伴鼻息肉患者的恢复，可作为鼻息肉治疗的辅助用药。然而，Van Gerven等[35]在评估孟鲁司特作为慢性鼻窦炎伴鼻息肉患者术后辅助药物的疗效发现，患者术后给予鼻用激素或鼻用激素联合孟鲁司特，术后3 个月、6 个月及1年的鼻部5 项症状评分(T5SS)、鼻息肉评分和Lund-Mackay 鼻窦CT 评分虽均显著降低，但两治疗组间差异无统计学意义。Smith 等[36]通过文献综述分析后亦认为，孟鲁司特与鼻用和/或口服糖皮质激素联合使用能有效治疗慢性鼻窦炎伴鼻息肉(中等证据)。对于伴有哮喘的成人慢性鼻窦炎患者，鼻用糖皮质激素联合孟鲁司特治疗1年，能显著降低患者鼻窦CT 评分及鼻息肉评分[37]。此外，孟鲁司特对于伴鼻息肉的嗜酸性粒细胞性鼻窦炎患者和变应性真菌性鼻窦炎患者的术后恢复及防治复发亦有一定疗效[38]。

表1 抗白三烯治疗在不同变应性鼻炎诊治指南中的地位Table 1 The roles of antileukotrienes in the different guidelines for the diagnosis and treatment of allergic rhinitis

白三烯作为变应性鼻炎相关免疫细胞合成和分泌的一组炎性介质，现已成为变应性鼻炎治疗的重要靶点。诸多临床药物试验的开展，证实抗白三烯治疗能通过降低血管通透性、抑制腺体分泌及炎性细胞浸润等作用，改善变应性鼻炎患者鼻塞、流涕及喷嚏症状。近年来，随着对抗白三烯治疗认识程度的提高，其在其他鼻部相关疾病中的疗效也得到肯定。因此，抗白三烯药物有望成为治疗变应性鼻炎、慢性鼻窦炎及鼻息肉等鼻部炎症性疾病的重要靶向药物。