国内抗IgLON5抗体脑病6例临床汇总分析

赵翠 王海峰 谢国民

抗IgLON家族蛋白5（IgLON5）抗体相关脑病，又称抗IgLON5抗体脑病，是一种极为罕见的中枢神经系统自身免疫性疾病。2014年Sabater等[1]首次报道了抗IgLON5抗体脑病，截止目前为止国外报道20余例。现对国内已报道的5例及本院发现的1例，共6例，进行临床汇总分析。

1 资料和方法

1.1 资料 以“抗IgLON5抗体脑病”为关键词检索万方医学网、中国知网及Pubmed等文献库，发现北京协和医院任海涛等[2]报道3例（文中例1～3），北京同仁医院朱丽平等[3]报道1例（文中例4），浙江大学医学院附属第二医院Tao等[4]报道1例（文中例 5）；合并本院2018年8月诊断明确的1例（文中例6），共6例，无重复病例。

1.2 方法 对6例患者的临床症状、辅助检查、诊治方案及临床转归进行汇总分析。

2 结果

2.1 一般情况 6例患者中，男4例，女2例；年龄57～70（62.3±4.1）岁；病程7个月至5年；诊断的中位时间为24个月，见表1。

表1 患者一般情况

2.2 临床表现 6例患者均有睡眠障碍，表现为失眠，睡眠行为异常（如睡眠中出现身体扭动、吐口水、抽打自己、撞墙、语无伦次），睡眠呼吸暂停，喘鸣及打鼾等。6例患者中仅例2无运动症状，其余5例存在不同形式的运动症状：例1表现为口唇不自主运动，动作迟缓，小碎步，肌张力增高；例3表现为震颤，碎步，肌张力增高；例4表现为头晕，行走不稳，轮替试验及跟膝胫试验均阳性；例5表现为四肢无力及肌肉萎缩；例6表现为口唇不自主运动，四肢舞动，行走不稳，四肢肌张力明显减低，指鼻试验、轮替试验及跟膝胫试验均阳性。6例患者均存在球麻痹症状，表现为不同程度的构音障碍及吞咽困难。2例患者存在眼球活动障碍，例4表现为双眼球上视及外展受限；例6表现为右眼球外展及内收均受限，左眼球外展受限，双眼球上视及下视受限。4例患者存在认知功能障碍（例1、例2、例3和例6）；3例患者存在精神症状（例2、例3和例6）；4例患者存在自主神经症状（例 2、例 3、例 4和例 6）。

2.3 既往史 3例有高血压病史（例1、例3和例4），2例有糖尿病史（例3和例6），1例有白癜风病史（例2），1例有高脂血症病史（例4），1例有下肢深静脉血栓病史（例 3）。

2.4 辅助检查

2.4.1 血清相关指标 6例患者常规化验包括血常规、生化、甲状腺功能、肿瘤标志物、血清结缔组织病相关抗体均未见明显异常；5例患者行血清副肿瘤抗体检测均为阴性。6例患者抗N-甲基-D-天冬氨酸受体抗体、抗接触蛋白相关蛋白2抗体、抗α氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸1型受体抗体、抗α氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸2型受体抗体、抗富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白抗体、抗γ-氨基丁酸B受体抗体、抗二肽基肽酶样蛋白抗体等7种自身免疫性脑炎抗体均阴性。

2.4.2 脑脊液检测 6例患者脑脊液中上述7种自身免疫性脑炎抗体均阴性、脑脊液常规WBC均正常。3例脑脊液生化蛋白轻度升高，其中例1及例2寡克隆区带阳性并伴有脑脊液IgG升高，例4 IgG合成率正常；其余3例脑脊液生化蛋白及IgG均正常。

2.4.3 IgLON5抗体结果 6例患者血清抗IgLON5抗体均呈强阳性；4例脑脊液抗IgLON5抗体强阳性，2例脑脊液抗IgLON5呈弱阳性（例1和例5）。

2.4.4 基因检测结果 除例6患者未行基因检测，其余5例均行HLA-DRB1*1001、HLA-DQB1*0501基因检测，检测发现5例患者HLA-DQB1*0501基因均为阳性；4例患者HLA-DRB1*1001基因为阳性，1例患者HLA-DRB1*1001基因为阴性（例1）。

2.4.5 神经影像学检查 例4头颅MRI表现为散在脱髓鞘病变及老年性脑改变；例6表现为老年性脑改变；其余4例头颅MRI均未见明显异常。3例患者（例1、例2和例5）行PET检查均无系统性恶性肿瘤提示，其中例1双侧中央前回、基底核及小脑代谢不均匀增高；例2左额叶及颞叶代谢减低，双侧尾状核代谢减低，双侧壳核不均匀代谢增高。例6患者肌电图表现为四肢肌肉及椎旁肌广泛的神经元性损害。

2.4.6 多导睡眠监测（PSG）检查 例1 PSG检查：呼吸暂停与低通气指数（AHI）17.5次/h（健康人＜5.0次/h），主要表现为低通气，最低和平均血氧饱和度分别为72%和95%。例2第1次PSG检查：患者整夜未睡，可见自言自语，并伴有上肢摸索似抓取物品的行为。免疫治疗后间隔大约半年复诊，第2次PSG检查：总睡眠时间161min，睡眠效率51.7%，可见N1和N2期睡眠及快速眼球运动（REM）睡眠，未见N3期睡眠，未见明显异常行为。REM期可见肌电波幅持续性及位相性增高。AHI 60次/h，主要为低通气表现伴有喘鸣。最低和平均血氧饱和度分别为78%和91%。例3 PSG检查：患者全夜未入睡，频繁坐起，几乎不能平卧。例4 PSG检查：发生呼吸暂停事件48次，AHI 7.4次/h，呼吸暂停平均时间51.9s，最低和平均血氧饱和度分别为88%和98.1%。例5 PSG检查：AHI 2.3次/h，最低和平均血氧饱和度分别为90%和93%。例6 PSG检查：发生呼吸暂停29次，鼾声事件628次，AHI 32.3次/h，呼吸暂停平均时间23s，最长时间40s，整夜平均血氧饱和度为97%,夜间最低血氧饱和度为81%（健康人＞90%）。

2.5 治疗方案 6例患者有4例予以激素治疗，例4、例5和例6均给予甲强龙冲击治疗，例2给予泼尼松60mg/d口服。6例患者均给予丙种球蛋白治疗，剂量为0.4g/（kg·d），连续5d；1例患者给予血浆置换（例5）；4例患者予以口服吗替麦考酚酯免疫抑制剂治疗，其中例1和例2剂量为500mg/次，3次/d；例4和例6剂量为500mg/次，2 次/d。

2.6 临床转归 随访时依据改良Rankin量表评估：1例患者明显改善；1例患者改善；3例患者无改善；1例患者恶化，呼吸机辅助呼吸治疗。

3 讨论

IgLON家族是细胞黏附分子免疫球蛋白超家族的一部分，包括 IgLON1、IgLON2、IgLON3、IgLON4、IgLON5 5种神经黏附蛋白。IgLON家庭成员具有3个免疫球蛋白样结构域和糖基磷脂酰肌醇锚，除了IgLON2在神经元中特异表达，其他所有的IgLON家族成员在神经元和少突胶质细胞表达[5]。IgLON5是近年来新发现的IgLON家族成员，基因测序发现IgLON5位于人类19号染色体[6]，其确切作用机制尚不清楚。抗IgLON5抗体脑病是一种罕见的中枢神经系统自身免疫性疾病。神经病理学研究显示该病病理改变为Tau蛋白沉积，病变部位选择性累及丘脑、下丘脑、中脑、脑桥被盖部。2014年Sabater等[1]首次发现8例以睡眠障碍为突出特征的患者，他们有共同作用于神经元表面抗原的抗IgLON5抗体，以异态睡眠和睡眠呼吸暂停为特征，基因检测发现HLA-DRB1*1001和HLA-DQB1*0501等位基因，血清和（或）脑脊液抗IgLON5抗体阳性。

该病发病中位年龄64岁，女性居多，诊断的中位时间是30个月[7]。慢性起病，缓慢进展，中位生存期5.5年[6]。本研究显示该病发病平均年龄（62.3±4.1）岁，诊断的中位时间为24个月。首发症状以睡眠障碍和步态不稳多见，部分患者以球部症状、舞蹈病、帕金森综合征为首发和突出特征。最常见的临床症状是睡眠障碍（100%）、球部症状（91%）、运动障碍（64%），自主神经症状（64%）、认知功能障碍（41%）[7]。本研究显示睡眠障碍100%，球麻痹症状100%，运动障碍83%，自主神经症状67%，认知障碍67%，与文献报道基本相仿。本病脑病理改变主要位于下丘脑和脑干的被盖部，包括与睡眠调节相关的重要核团如网状结构、中缝核、中脑导水管周围灰质、蓝斑等，能够解释本病睡眠障碍突出的原因[2]。睡眠障碍是疾病进展过程中最突出的问题，几乎发生在所有的患者，主要表现为异态睡眠和睡眠呼吸暂停。睡眠中可出现抬手、抓东西、喊叫、唱歌、身体扭动舞动、吐口水、抽打自己、撞墙，语言混乱无逻辑等，本研究显示4例患者出现睡眠中行为异常，4例患者出现睡眠呼吸暂停。球部症状表现为构音障碍、吞咽困难、声带麻痹及中枢性低通气，本研究显示所有患者均有不同程度的构音障碍及吞咽困难。少数患者可合并颅神经受累，Schrtider等[8]报道1例患者以吞咽困难起病，病程中出现了右侧上睑下垂和面神经麻痹。本研究中2例患者合并出现眼球活动障碍。不同患者可表现为不同形式的运动障碍症状，包括帕金森病症状，舞蹈症，口-面肌张力障碍，共济失调，肌无力及肌肉萎缩等类运动神经元病样症状。6例患者中仅例2无运动症状表现，其余5例存在不同形式的运动症状。4例患者有认知功能障碍，表现为注意力、记忆力及执行能力减退，部分达到痴呆的诊断标准。自主神经功能障碍可表现为大量出汗、多涎、心动过缓、室性心动过速、晕厥、便秘、尿急、尿失禁、性功能障碍等。本研究中有4例合并自主神经功能障碍。

辅助检查方面：头颅MRI平扫或增强扫描无特征性，大多数患者无明显异常表现。文献报道发现脑干、小脑、海马萎缩[7]。本研究中任海涛等[2]报道3例患者中2例患者PET扫描可显示初级感觉皮质、基底核区、小脑和端脑相对代谢增高。血清或脑脊液抗IgLON5抗体阳性，本研究中所有患者血清和脑脊液抗IgLON5抗体均阳性；脑脊液常规生化检查可正常，或生化蛋白轻度升高，2例患者寡克隆区带阳性并伴有脑脊液IgG升高。视频多导睡眠图可见频繁发作的睡眠呼吸暂停、喘鸣、REM和非快速眼球运动期睡眠行为异常及睡眠结构紊乱[9]。2017年Gaig等[7]对15例抗IgLON5抗体脑病患者的基因检测结果表明，86.6%的患者HLA-DRB1*1001、HLA-DQB1*0501均为阳性。本研究中仅例6未进行基因检测，4例患者 HLA-DRB1*1001、HLA-DQB1*0501基因检测均为阳性；例1患者基因检测HLA-DRB1*1001阴性、HLA-DQB1*0501阳性。与Sabater等[1]和Gaig等[7]的研究结果相符，进一步印证了上述基因与疾病的相关性。但目前关于该病HLA基因异常的特点和意义尚不清楚，需进一步研究。治疗以激素、丙种球蛋白及免疫抑制剂为主。该病总体预后不佳，Gaig等[7]报道13例患者死亡，其中6例在睡眠或清醒时突然死亡，心电图未发现异常，死亡原因不明；6例死于吸入性肺炎；1例死于肾上腺瘤的进展。本研究中仅2例症状改善，其余4例疗效不佳，与文献报道一致。尽管多数患者免疫治疗效果不佳，但如果能早期诊治，早期给予激素或丙种球蛋白治疗，或许可以缓解部分症状。但因目前报道较少，有关其治疗及预后仍需要长期大样本的临床观察。

目前国内外尚无公认的抗IgLON5抗体脑病的诊断标准。临床医生遇到上述症状类似的患者，应进一步行血清和（或）脑脊液抗IgLON5抗体检测。该病主要与家族性致死性失眠症、多系统萎缩、进行性核上性麻痹、神经棘红细胞增多症等鉴别[9]。

综上所述，抗IgLON5抗体脑病是一种新的与细胞表面和突触蛋白抗体相关的中枢神经系统自身免疫性疾病。临床表现为慢性进展性病程，几乎所有患者均有睡眠障碍，同时可合并帕金森病症状、构音障碍、吞咽困难、认知障碍、共济失调、自主神经功能紊乱、舞蹈症、眼球活动障碍等，容易被误诊为神经系统变性病，临床医生应提高对该病的认识，对于慢性起病、睡眠障碍突出的患者要注意抗IgLON5抗体的检测，早诊断、早治疗或许有助于部分患者症状改善。本研究系统、全面地分析了目前国内报道病例的临床表现和诊治策略，希望为广大临床医生提供诊治思路。