外周血WBC、C反应蛋白及纤维蛋白原与慢性阻塞性肺疾病急性加重风险的相关性分析

朱丹 陈慧 杨锡光 陈卫松 徐继林 王临英

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种常见的、可以预防和治疗的疾病，以持续性呼吸道症状和气流受限为特征，通常是由于暴露于有毒颗粒或气体引起气道和/或肺泡损伤所导致[1]。目前，COPD居世界死亡原因的第4位。中国COPD发病率约为7%～8%，因烟草泛滥、人口平均年龄增长、空气质量恶化等原因，发病率呈上升趋势[2]。而COPD急性加重是指COPD患者自然病程中发生的一个急性事件，特征为患者出现呼吸系统症状超越日常状况的持续恶化，并需改变基础常规用药治疗，其频繁发作可以严重损害肺功能，增加临床治疗失败率，加重社会经济负担，甚至可能导致死亡[3]。肺部及全身性炎症为COPD的重要病理机制，慢性炎症导致肺结构性变化，小气道狭窄和肺实质破坏，降低肺弹性回缩能力，最终导致持续性气流受限，故能筛选出有效预测稳定期COPD患者出现急性加重风险的炎症指标尤为关键。研究表明外周血WBC、C反应蛋白（CRP）及纤维蛋白原（FIB）等均可作为炎症介质用以评估COPD病情[4]，但其与COPD急性加重的关系，尚待进一步探讨。因此，本研究拟探讨外周血WBC、CRP及FIB与COPD急性加重风险的相关性，从而为疾病管理提供依据。

1 对象和方法

1.1 对象 选择2015年2月至2016年2月本院呼吸内科收治的稳定期（近6周内无急性加重情况）中老年COPD患者204例（COPD组），其中男154例，女50例；年龄60～76（67.3±5.4）岁。根据GOLD分级标准将COPD组分为4组，GOLD 1级组51例，男39例、女12例，年龄（66.4±4.9）岁；GOLD 2级组 52例，男 40例、女 12例，年龄（67.4±5.0）岁；GOLD 3级组 51例，男 38例、女13例，年龄（67.3±6.1）岁；GOLD 4级组 50例，男 37例、女 13 例，年龄（68.1±5.5）岁。排除标准：（1）合并其他部位感染的患者；（2）合并其他肺部疾病患者，如慢性支气管炎；（3）有免疫系统疾病、近期使用免疫抑制剂者；（4）有严重心、脑、肾疾病、肿瘤者（因肺心病引起的心、脑疾病不包括在内）。选择同期本院健康体检中老年人20例作为对照组，男 16 例，女 4 例；年龄 60～76（67.0±5.4）岁。5组对象性别和年龄比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。本研究经医院医学伦理委员会批准通过，所有研究对象均知情同意。

1.2 GOLD分级标准 参考GOLD指南[3]，依据患者肺功能第1秒用力呼气容积（FEV1）占预计值百分比分为4 个等级：（1）GOLD 1 级，轻度，FEV1占预计值百分比≥80%；（2）GOLD 2级，中度，50%≤FEV1占预计值百分比＜80%；（3）GOLD 3级，重度，30%≤FEV1占预计值百分比＜50%；（4）GOLD 4级，极重度，FEV1占预计值百分比＜30%。

1.3 方法 选择稳定期中老年COPD患者及健康体检中老年人，检测并收集两组肺功能、外周血WBC、CRP及FIB水平等临床资料。并对COPD患者进行为期2年的随访，每3个月定期检测患者肺功能、外周血WBC、CRP及FIB水平，监测患者COPD急性加重发生的情况。1.3.1 肺功能检测 采用CHEST肺功能仪（日本捷斯特公司）监测患者肺功能，由专门的肺功能室技师操作，检测FEV1占预计值百分比。

1.3.2 外周血WBC、CRP及FIB水平检测 采集入组对象静脉血（EDTA-K2抗凝）1.5ml，采用Sysmex XE-2100全自动血细胞分析仪（日本希森美康公司）检测WBC水平。评判标准：正常范围 WBC（4.0～10.0）×109/L，低于正常范围WBC＜4.0×109/L，高于正常范围WBC＞10.0×109/L。采集入组对象静脉血（EDTA-K2抗凝）1.5ml，采用i-CHROMA Reader免疫荧光分析仪（韩国i-CHRMA公司）检测CRP水平。评判标准：正常范围CRP＜8mg/L，高于正常范围CRP≥8mg/L。采集入组对象静脉血（枸橼酸钠抗凝）2.7ml，使用STA-R全自动血凝仪（法国Stago公司），采用凝固法检测FIB水平。评判标准：正常范围FIB 1.75～5.54g/L，高于正常范围FIB＞5.54g/L。

1.4 观察指标 稳定期COPD患者、对照组肺功能情况及外周血WBC、CRP、FIB水平；COPD各组2年内急性加重次数。

1.5 统计学处理 采用SPSS 16.0统计软件。计量资料以表示，组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用LSD-t检验。稳定期COPD患者WBC、CRP、FIB水平与FEV1占预计值百分比的相关性分析采用Spearman秩相关。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 稳定期COPD 4组和对照组外周血WBC、CRP及FIB水平比较 稳定期COPD 4组和对照组外周血WBC、CRP及FIB水平比较差异均有统计学意义（均P＜0.05）。稳定期COPD 4组WBC、CRP及FIB水平均高于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表1。

表1 稳定期COPD 4组和对照组外周血WBC、CRP及FIB水平比较

2.2 有无COPD急性加重史患者稳定期外周血WBC、CRP及FIB水平比较 随访2年内，204例COPD患者中87例有急性加重史，其中GOLD 1级12例，GOLD 2级16例，GOLD 3级21例，GOLD 4级38例。有COPD急性加重史患者稳定期外周血WBC、CRP及FIB水平均高于无COPD急性加重史患者，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表 2。

表2 有无COPD急性加重史患者稳定期外周血WBC、CRP及FIB水平比较

2.3 稳定期COPD患者 WBC、CRP、FIB水平与 FEV1占预计值百分比的相关性分析 每例COPD患者每隔3个月检测1次外周血WBC、CRP及FIB水平，排除急性期，合计进行了3 184次检测。对COPD患者稳定期WBC、CRP、FIB水平与FEV1占预计值百分比的相关性分析显示，WBC、CRP、FIB与FEV1占预计值百分比均呈正相关（r=0.769、0.773和 0.761，均P＜0.05）。

3 讨论

COPD是一种由多种炎症介质和炎症细胞参与，以肺实质、肺血管及气道的长期慢性炎症为特征的疾病。COPD患者因感染、缺氧、高碳酸血症，可诱发全身炎症反应，使得血流动力学发生变化，甚至出现纤溶亢进，持续高凝状态导致肺部微小血栓的形成，可加重肺动脉高压。

Duvoix等[5]研究发现FIB的增高与COPD患者肺功能、急性发作及死亡率密切相关。Thomsen等[6]研究也发现稳定期COPD患者血清FIB水平可以预测患者急性发作预后水平。CRP是反映感染性疾病炎症水平的指标，Thomsen等[6]研究发现稳定期COPD患者血清CRP水平与COPD急性加重的预后密切相关。作为机体防御系统的一个重要组成部分，WBC可以通过免疫功能来发挥对抗疾病的作用，Thomsen等[6]研究发现稳定期COPD患者血清WBC水平与急性发作呈正相关。

本研究显示，稳定期COPD 4组WBC、CRP、FIB水平均高于对照组，提示COPD会导致WBC、CRP、FIB水平上升，即使是处于稳定期，也可能存在呼吸道慢性炎症、微循环障碍与微血栓形成，且随着肺功能损害越明显，患者WBC、CRP、FIB水平越高，提示疾病越严重，患者炎症反应越严重。本研究相关性分析显示稳定期COPD患者WBC、CRP、FIB与FEV1占预计值百分比均呈正相关。

从急性加重情况来看，有COPD急性加重史患者稳定期外周血WBC、CRP及FIB水平均高于无COPD急性加重史患者，提示急性发作可能与呼吸道炎症水平、微循环障碍与微血栓形成有关，上述3种指标可以作为COPD急性加重的血清学预测指标。

综上所述，稳定期COPD患者外周血WBC、CRP、FIB水平较正常健康体检人群水平更高，同时与COPD的急性加重有关，可以作为COPD急性加重的预测指标。