减重手术对肥胖男性患者血清睾酮水平影响的Meta分析

葛云鹏，宋京海，邓庶民

(北京医院，国家老年医学中心，北京，100730)

肥胖是21世纪影响全球社会与人类健康的重要公共卫生问题[1]。仅在美国，青少年肥胖率在21世纪头十年上升了4.6%[2]。重度肥胖患者常合并2型糖尿病、心脑血管疾病、睡眠呼吸暂停综合征等并发症，严重影响患者的生活质量及预期生存寿命[3]。此外，肥胖患者性激素水平紊乱日益引起人们关注，尤其男性肥胖人群，性激素水平紊乱又与其性功能障碍密切相关。Sarwer等[4]指出，约36%的肥胖男性存在性激素紊乱，主要表现为睾酮水平低下，而睾酮水平低下可引起性欲降低及勃起功能障碍。研究表明[5]，约52%肥胖男性患者存在睾酮水平低下。肥胖导致男性睾酮水平降低的机制目前尚未明确，有动物实验表明，胰岛素抵抗、脂肪细胞释放的肿瘤坏死因子-α、C反应蛋白等脂肪细胞因子，可作用于下丘脑影响促性腺激素释放激素的释放[6-7]，从而导致性睾酮水平降低。减重手术目前已广泛应用于治疗重度肥胖患者及其伴随相关并发症的治疗。目前减重手术与男性睾酮水平的研究较少，各研究纳入的样本量少，随访时间较短，且无系统评价与Meta分析报道减重手术对男性血清睾酮水平的影响。本研究采用系统评价与Meta分析的方法，就减重手术对肥胖男性血清睾酮水平的影响进行综合评价，为进一步研究肥胖患者性激素紊乱的机制提供支持。

1 资料与方法

1.1 研究的纳入与排除标准 研究方法：随机对照研究、自身前后对照研究。研究对象：接受减重手术治疗的肥胖男性患者，不限人种、地域、年龄。研究对象的干预措施：对于随机对照研究，试验组行减重手术，对照组未行减重手术；对于自身前后对照研究，进行减重手术前后的对比。观察指标：术后血清总睾酮水平。排除标准：(1)研究对象为女性肥胖患者；(2)文献发表语言非中、英文；(3)采用非手术方式干预治疗男性肥胖患者；(4)研究中手术前后睾酮水平数据缺失；(5)手术前后总睾酮水平未进行对照；(6)重复发表的文献。

1.2 文献检索

1.2.1 检索方法 计算机检索PubMed、Embase、The Cochrane Library、CNKI、维普与万方数据库，搜集男性肥胖患者减重手术与睾酮水平关系的研究，检索时限为建库至2018年11月。同时，查阅拟纳入研究的参考文献，以补充获取相关文献。中文检索词包括：减重手术、减肥手术、睾酮、性激素、勃起功能、性功能、袖状胃切除术、胃旁路术、胃绑带术。英文检索词包括：bariatric surgery、testosterone、sex hormone、erectile、sexual、sleeve gastrectomy、gastric bypass、gastric banding、gastroplasty、jejunoileal-bypass.

1.2.2 纳入研究的方法及评价 对符合纳入标准的文献，排除重复文献后由2名研究者对题目、摘要进行查阅，再对符合要求的文献进行全文阅读，筛选并交叉核对，如有异议，则通过讨论协商解决或由第3名研究者裁定。对于被纳入的自身前后对照实验研究，采用非随机对照实验方法学评价指标(methodological index for non-randomized studies，MINORS)进行评价，共八条，每一条分为0～2分，最高评分16分[8]。对于随机对照实验研究，采用Jadad量表进行评估。

1.3 统计学处理 利用Review Manager 5.3软件进行Meta分析。分析资料类型均为计量资料，采用均数差(mean difference，MD)作为观察指标，同时给出其点估计值及95%CI，P<0.05为差异有统计学意义。同时采用I2检验作异质性检验，当I2≤50%时，认为结果具有统计学同质性，常规采用固定效应模型进行分析；如果各项研究之间异质性较大(I2>50%)，则采用随机效应模型进行分析。当出现研究数据无法进行合并分析或发生小概率事件时，则采用一般性描述进行定性评价，或仅行描述性分析。Meta分析的检验水准设为α=0.05。

2 结 果

2.1 文献检索结果 共检索出中英文文献330篇，剔除重复文献148篇。根据纳入标准，阅读文献题目及摘要后剔除165篇。阅读全文后排除数据不全12篇，最终共纳入满足条件的文献5篇，具体筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的基本特征及评价 最终纳入5项研究[9-13]、共133例患者，其中2项来自中国，2项来自美国，1项来自西班牙。5项研究均为自身前后对照研究，4项[9,11-13]无失访，1项[10]失访率为11.1%(5/45)。见表1。

表1 纳入研究的基本特征及评价

纳入研究年份国家年龄(岁)BMI(kg/m2)样本量随访时间(月)MINORS评分Botella-Carretero等[9]2013西班牙40.00±10.3447.05±5.99202413Liu等[10]2018中国43.73±10.1332.81±4.0445611Hammoud 等[11]2009美国48.9±1.246.2±0.9222413Chin等[12]2018美国16.0±1.246.4±6.1161210Gao等[13]2018中国33.0±9.540.2±5.230611

2.3 Meta分析结果

2.3.1 减重手术后总睾酮水平的变化 5项研究均对男性肥胖患者手术前后总睾酮水平进行了对比。异质性检验提示各研究间有明显异质性(P=0.001，I2=77%)，因此采用随机效应模型分析。结果显示，男性肥胖患者减重手术后血总睾酮水平明显提升，差异有统计学意义[MD=1.85，95%CI(1.06，2.63)，P<0.00001]。见图2。

2.3.2 减重手术后游离睾酮水平的变化 4项研究[9-11,13]对男性肥胖患者手术前后游离睾酮水平进行了对比。异质性检验提示各研究间有明显异质性(P<0.0001，I2=88%)，因此采用随机效应模型分析。结果显示，男性肥胖患者减重手术后血游离睾酮水平明显提升，差异有统计学意义[MD=0.08，95%CI(0.02，0.14)，P=0.005]。见图3。

图2 减重手术前后男性肥胖患者总睾酮水平比较的Meta分析

图3 减重手术前后男性肥胖患者游离睾酮水平比较的Meta分析

3 讨 论

本研究纳入的5项临床试验及系统评价结果显示，重度肥胖男性患者行减重手术可明显提高血清总睾酮、游离睾酮水平。流行病学调查显示，男性人群中约40%合并性功能障碍[14]。随着目前社会生产力及生活水平的提高，男性性功能障碍发生率明显提高。而相关研究证实，男性性功能障碍患者的血清睾酮水平显著下降[15]。动物实验表明，睾酮水平的下降可显著降低阴茎的勃起硬度[16]。肥胖可降低血清中性激素水平。一项流行病学调查显示，与BMI正常男性相比，向心性肥胖的成年男性血清睾酮水平显著下降[17]。

男性重度肥胖患者血清睾酮水平下降的病因尚不明确。研究表明，重度肥胖患者下丘脑-垂体-性线轴功能明显抑制，从而降低性激素水平，其原因可能与肥胖患者体内脂肪因子的增加相关[18]。而普遍存在于肥胖患者中的胰岛素抵抗被认为是影响性激素水平的又一原因，但一项研究表明，相较胰岛素抵抗，性激素结合蛋白水平低下对肥胖患者睾酮水平高低起决定作用，其原因可能为胰岛素水平的升高，抑制了性激素结合蛋白的合成分泌[19]。此外，肥胖患者铁元素缺乏被认为与睾酮水平降低相关[20]。

目前对于重度肥胖合并代谢综合征的患者，减重手术作为治疗肥胖及其相关并发症的主要方式，效果明显。但目前国内外对减重手术后男性睾酮水平的研究较少，且虽然一些研究报道了减重手术对男性肥胖患者睾酮水平的影响，但单项研究样本量小、随访时间短、可靠性低。因此本研究采用Meta分析的方法，对符合条件的多项研究进行系统评价，从而探讨减重手术对肥胖男性患者血清睾酮水平的影响。

目前认为，减重手术后男性睾酮水平的提升与多种因素相关。研究表明，芳香化酶广泛存在于内脏脂肪中，而睾酮可通过芳香化酶作用转化为雌二醇，减重手术后内脏脂肪的减少，使体内芳香化酶的含量大大降低，从而使患者血清睾酮水平升高[21-22]。此外，脂肪细胞可分泌脂肪细胞因子、炎症因子等物质，不仅抑制睾丸间质细胞合成睾酮，而且可加重肥胖患者胰岛素抵抗程度，进一步降低患者睾酮水平[23-25]。减重手术后体重迅速降低可增加肥胖患者体内睾酮水平，改善内分泌紊乱状态，提高性欲及性生活满意度[26-27]。

减重手术最重要的目的是治疗疾病，改善生活质量。随着减重手术方式的不断完善及腹腔镜技术的成熟，减重手术会更加安全、有效、微创，从而被越来越多的患者所接受。而随着生活水平及医疗水平的提高，人们对生活质量的要求也越来越高，尤其对性生活满意度的要求也相应增加。随着减重手术在全国范围内的逐渐推广，相信会有越来越多的男性肥胖患者从中获益。因此，应继续开展对减重手术影响男性性激素水平的机制及性功能相关的基础研究，进行更多的随机对照、长期随访的临床研究，从而进一步根据患者具体情况制定个体化治疗方案。

本研究的局限性：(1)纳入研究均为自身前后对照实验，缺乏随机对照实验的支持；(2)由于各研究来自不同国家，不同人种间睾酮水平的基线不同[28-29]，这是导致本研究异质性存在的主要原因；(3)随访时间较短，缺乏长期随访数据。

综上所述，减重手术后可提高男性肥胖患者血睾酮水平。上述结论仍需大样本、高质量的随机对照试验验证，为减重手术治疗男性内分泌紊乱提供更多的临床参考及理论依据。