血栓心脉宁治疗脑梗死的临床疗效及安全性的Meta分析

任智雄，孙林娟，郭 茜2，张 颖

脑梗死又称“缺血性脑卒中”，是由各种原因引起的局部脑组织血液供应障碍，发生缺血缺氧性病变后出现相应的神经功能缺失的临床表现。近20多年来，有学者将临床医师较为重视、侧重于病因学的TOAST分型方法进行改良，不再强调狭窄程度(>50%)，而更加强调动脉内有无粥样硬化斑块形成和有无易损斑块的重要性，并把原来的大血管病变(LAA)更新为动脉粥样硬化性血栓形成(AT)，兼顾了狭窄程度小于50%且存在不稳定斑块的大血管病变，与心源性栓塞型(CE)、小血管病变(SAD)、不明原因卒中(SUD)和其他原因卒中(SOD)共5型。刘鸣等[1]报道6个月末的死亡/残疾率比较，LAA型最高(45.2%)。中医因其发病急骤谓之“卒中”，临床症状不一且变化多端与风性相似，故又名“中风”。其发病多因年老体弱，脾胃运化无力，气血乏源，酿生痰浊，阻塞脉络所致。治疗当以扶正祛邪、通经活络为治疗原则。血栓心脉宁是基于“血脉双治”理论的典型代表，效可益气活血、通络开窍，对气虚血瘀型卒中有一定疗效。本研究对血栓心脉宁治疗脑梗死的临床疗效以及安全性进行系统评价，以期规范临床用药。

1 资料与方法

1.1 检索策略 根据研究所需依次检索中国知网(CNKI)、维普数据库、万方数据库、百度、Google学术网、中国生物医学文献数据库(CBM)、PubMed、Medline、Embase等，且各数据库交叉检索以保证查全和查准。同时，努力与相关专家及药企方面取得联系，询问相关未发表文献，防止漏检。发表时间要求1997年1月—2018年9月。中文检索关键词为：“血栓心脉宁” “脑梗塞”“脑梗死”“脑卒中”“脑缺血”“短暂性脑缺血发作”“TIA”“中风”“卒中”等；英文检索词：“cerebral infraction”“stroke”“Xueshuanxinmaining”“Xueshuanxinmaining table”。

1.2 文献选择标准

1.2.1 纳入标准 ①纳入年限：1997年1月—2018年9月；②试验类型：随机对照试验(RCT)；③研究样本量≥30例；④观察对象：西医诊断符合全国第四届脑血管病会议所制定的诊断标准，中医诊断及辨证分型符合1986年中华全国中医学会内科学分会所制定的《中风病中医诊断、疗效评定标准》；⑤干预措施：对照组给予其他某种中成药或常规西药治疗或联合使用，治疗组单用血栓心脉宁或联合对照组用药治疗；⑥评价指标： 神经功能缺损评分(总有效率)。

1.2.2 排除标准 ①基础研究、横断面研究、队列研究、前后对照研究、随机分组不明确的临床研究；②综述、系统评价、真实世界研究；③样本量小于30例或所用数据有明显重叠的文献；④数据无法利用的文献。

1.3 资料提取和质量评价 设计“基本信息表”来采集纳入文献基本信息，包括作者姓名、发表年份、总例数、治疗组和对照组的病例数及治疗后有效例数、年龄(平均年龄)、性别比例、具体治疗措施、结局指标、疗程和Jadad评分等，根据纳入与排标准提取所需数据进行Meta分析。文献质量评价按Cochrane手册的评价标准，选用最新版Jadad评分标准。

1.4 统计学处理 选用Revman5.3对血栓心脉宁治疗脑梗死的总有效率进行二分类变量研究，效应指标选用比值比(odds ratio，OR)，并计算其95%CI，用I2值来衡量异质性大小，0～<25%，可认为不存在异质性；25%～<50%，则认为存在较低异质性；50%～<75%，可能存在中等异质性；75%～100%，可能存在较高异质性。若I2<50%用固定效应模型进行分析；若I2≥50%用随机效应模型。如果异质性较大，还需要进行敏感性分析，将影响同质性的低质量文献剔除之后，对所剩文献重新合并进行Meta分析。如果所纳文献异质性较小，则不需要进行敏感性分析。运用漏斗图对潜在的发表偏倚进行衡量。最后合并χ2检验，计算Z值及P值大小，P<0.05为有统计学意义。

2 结 果

2.1 文献检索结果 根据研究需要共检出文献59篇，阅读标题及摘要，排除1篇关于心脑血管疾病研究进展，2篇关于心肌梗死再灌注的研究，1篇关于冠心病血液流变学的研究，1篇血栓心脉宁关于耳聋的研究，1篇关于真实世界的研究，7篇关于血栓心脉宁不良反应的研究[2-8]。阅读全文后，依据试验设计、样本含量、诊断标准、疗效评价指标等，排除2篇干预措施不符合要求的文献，2篇研究无法提取有效数据，6篇前后对照研究，4篇队列研究，7篇研究样本含量不足，还有4篇非RCT临床研究，共纳入21篇[9-29]临床研究并对所排除的文献注明排除原因。详见图1。

图1 文献检索及筛选流程

2.2 纳入文献的基本特征(见表1)

表1 纳入文献基本信息

2.3 Meta分析结果

2.3.1 临床疗效 对于脑梗死后的症状描述，临床主要从神志、言语、运动功能等方面进行描述，故临床对于脑梗死治疗疗效的评价，也常选用神经功能缺损程度(总有效率)进行评价。本研究最终所纳21篇RCT，均以神经功能缺损程度为评价指标，有效包括进步、显著进步、基本痊愈，无效包括无变化、恶化、死亡，共纳入病人2 497例，经治疗有效2 217例，无效280例。异质性分析I2=0%，故选用固定效应模型。结果显示：OR=3.14，95%CI(2.38，4.13)。合并假设检验，Z=8.15，P<0.000 01，差异有统计学意义，提示治疗组疗效优于对照组。详见图2。

2.3.2 安全性评价 有7篇文献对服用血栓心脉宁以后的不良反应进行了观察和报道，主要以头晕、胸闷、心悸、瘙痒、皮疹、过敏等不适，恶心呕吐、腹痛、腹泻等消化道症状为主要临床表现。这些不良反应最短出现在服药后10 h左右，最长出现在服药后7周左右，但均未影响继续用药。

2.3.3 发表偏倚 采用漏斗图对偏倚情况进行分析，结果呈近似对称分布，表示此评价所纳文献发表偏倚较小。详见图3。

图2 两组治疗脑梗死临床疗效比较的森林图

图3 漏斗图

3 讨 论

脑卒中发病率、死亡率及致残率均逐年增加，因此，预防尤为关键，及时的生活方式干预非常必要，如低盐低脂饮食，戒烟戒酒，适当运动，控制血糖、血压和体重等。其次，脑梗死是因动脉粥样硬化，或因血液成分改变、血液黏度增加等导致的慢性疾病，常常于安静状态下急性发作。因此稳定斑块、改善血液循环和降低血液黏稠度是脑梗死的主要预防措施。

脑梗死属中医“中风”范畴，气虚血瘀、脉络闭阻是其基本病机，益气活血、通络开窍是其主要治法。血栓心脉宁以“血脉双治”为理论基础，由川芎、丹参、毛冬青等10味药组成。具有益气活血、芳香开窍的功效，主治气虚血瘀、脉络闭阻导致的中风，其症见肢体无力，偏枯不用，面色萎黄，舌质淡紫或有瘀斑，苔薄白，脉细涩或细弱者。方中川芎行气活血、祛风止痛；丹参养血活血、祛瘀止痛。两药一气一血，气血同治，共奏益气活血通脉之效，为君药。毛冬青清热解毒、活血通脉，水蛭破血逐瘀通经，辅君增效而为臣。人工麝香开窍通闭醒神；槐花清肝泻火、活血解毒亦为臣药，共护血脉。人参茎叶总皂苷可扶正固本；冰片可透达血脉，通经止痛；人工牛黄清心凉肝、清热解毒，三药共佐君药、臣药活血化瘀、通络止痛，兼顾解毒清热之效。蟾酥辛、甘，性温，有毒，功能解毒消肿、强心止痛，既能加强君药、臣药的活血化瘀作用，又可引领诸药直达病所，效为佐使之用。全方合用，气血并施，血脉同治，对气虚血瘀所致的中风有一定的疗效。

本系统评价存在的局限性：①所纳入研究大部分都未描述随机序列产生的具体方法，只有少部分研究随机分组是用随机数字表法进行的，但均未使用随机化隐藏方法，没有报道盲法情况，没有报道退出和脱落的数目及其理由。②均未对病人的依从、随访情况加以描述。③所纳文献质量偏低。

综上所述，本系统评价表明，血栓心脉宁可以改善脑梗死病人神经功能缺损程度，且联合常规西药治疗效果更好。