稳心颗粒联合西药治疗心房颤动有效性和安全性的 Meta 分析

杨冬梨，李玉红2，王焱皙3，石斌豪，沙争梅，徐宗佩

心房颤动是一种常见的心律失常，是指规则有序的心电活动丧失，代之以快速无序的颤动波，是严重的心房电活动紊乱[1]。最新报道的亚洲及中国人群心房颤动患病率在0.2%～7.9%，年发病率为0.05%～0.14%，中国近11年心房颤动患病率增加了20倍，心房颤动脑卒中患病率增加了13倍[2]。心房颤动不仅会导致心脏功能衰竭，又能使缺血性脑卒中和全身性栓塞事件的发生率显著增加，具有极高的致残率和病死率。临床上根据心房颤动的发作时间分为首诊心房颤动、阵发性心房颤动、持续性心房颤动、长期持续性心房颤动及永久性心房颤动[1]。目前西医主要采用的治疗方法包括电复律、射频消融、外科迷宫术等非药物治疗，以及以复律、控制心室率、抗凝为主的药物治疗，在取得了一定效果的同时也出现了较多的不良反应(如损伤心脏正常电生理传导通路、心脏及心外毒性、出血风险等)。近年来，稳心颗粒在心房颤动的治疗中展现出良好优势。本研究对稳心颗粒联合西药治疗心房颤动的有效性及安全性进行系统评价，以期为心房颤动的临床合理用药提供选择依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略 以各数据库建库时间起至2018年2月11日，分别检索PubMed、The Cochrane Library(2018年第2期)、EMbase、SinoMed(CBM)、中国知网(CNKI)、维普数据库(VIP)、万方数据库(Wanfang Data)，以#1稳心颗粒、#2中医药、#3心房颤动、#4心房纤颤、#5心房颤动、#6随机为中文检索词，中文检索式为：(#1 or #2)and(#3 or #4 or # 5)and #6；以# 1 Wenxin granule、#2 Medicine， Chinese Traditional、#3 Drugs， Chinese Herbal、#4 Atrial Fibrillation、#5 Atrial Fibrillations、#6 Randomized Controlled Trial为英文检索词，英文检索式为：(#1 or #2 or #3)and(#4 or #5)and #6。并以手工检索中医药相关期刊为补充，以确保检索的系统性和完整性。

1.2 纳入标准 ①研究类型：稳心颗粒治疗心房颤动的临床随机对照试验(RCT)。②研究对象：各种疾病引起的，且经动态心电图和(或)心电图检查确诊的心房颤动病人，不对年龄、性别、职业、种族进行限制，且各研究中试验组和对照组中基线资料差异无统计学意义。③干预措施：对照组采用西药治疗，试验组在对照组的基础上加用稳心颗粒，疗程≥2周，给药途径及剂量不限。④结局指标：主要结局指标为有效率；次要结局指标为心房颤动复发率、不良反应。

1.3 排除标准 ①非随机、无平行对照的试验(NRCT)；②纳入病人为非心房颤动病人，或有针对性地选取合并其他系统疾病病人的研究；③不符合疗效判定标准的研究；④动物实验及机制研究；⑤重复发表文献、综述、Meta分析、临床经济学评价；⑥Jadad评分低于3分者；⑦原始数据不充足，实验设计不严谨的文献。

1.4 文献筛选与数据提取 两位研究者独立阅读所获文献题目和摘要，在排除明显不符合纳入标准的试验后，对可能符合纳入标准的试验阅读全文，以确定是否真正符合纳入标准，对有分歧而难以确定其是否纳入的试验通过讨论或由第3位研究者决定其是否纳入。两位研究者对纳入的研究进行独立的数据提取，提取的资料包括研究设计、干预措施及方法、测量指标、结果、方法学内容如隐蔽分组和盲法等，由第3位评价员核对数据的一致性。如果所需资料不全，尽可能与原作者联系获得。

1.5 纳入研究的偏倚风险评价 由两名评价员按照Cochrane系统评价员手册针对RCT的偏倚风险评估工具进行评价。

1.6 统计学处理 采用Cochrane协作网提供的RevMan5.3软件进行Meta分析。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析，同时结合I2定量判断异质性的大小。检验水准取P=0.10，当不同的研究之间不存在异质性或异质性较小(P>0.10，I2<50%)时采用固定效应模型；存在较大统计学异质性(P≤0.10，I2≥50%)时应尽可能找出产生异质性的原因，如不存在因临床或方法导致的异质性则采用随机效应模型。对连续变量采用加权均方差(WMD)为效应指标、分类变量采用相对危险度(RR)为效应指标，两者疗效效应量均用95%CI表示，P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 检索结果 初检出相关文献1 993篇，经逐层筛选后，最终纳入17篇[3-19]RCT，共1 735例病人，其中试验组868例，对照组867例。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献检索与筛选流程图

2.2 纳入研究的基本特征和偏倚风险评价 纳入研究的基本特征见表1，Cochrane协作网偏倚风险评价结果见图2、图3。

图2 纳入研究的偏倚风险评估图

图3 纳入单个研究的偏倚风险评估图

纳入文献 例数 试验组对照组 干预措施 试验组对照组 疗程(周)严聪玲等[3]201350 49稳心颗粒+美托洛尔+常规治疗美托洛尔+常规治疗4何涛等[4]201737 37稳心颗粒+美托洛尔+常规治疗美托洛尔+常规治疗4刘国斌[5]201653 53稳心颗粒+胺碘酮+手术胺碘酮+手术4吕娜等[6]201060 58稳心颗粒+胺碘酮+常规治疗胺碘酮+常规治疗48姜丽丽等[7]201663 63稳心颗粒+胺碘酮+贝那普利胺碘酮+贝那普利48张巍[8]201535 35稳心颗粒+普罗帕酮普罗帕酮4张明亮[9]201590 90稳心颗粒+常规治疗常规治疗12李新玲[10]201442 42稳心颗粒+胺碘酮+常规治疗胺碘酮+常规治疗24林宏海等[11]201725 25稳心颗粒+胺碘酮+血液透析胺碘酮+血液透析4柳荫[12]201228 34稳心颗粒+依那普利+辛伐他汀依那普利+辛伐他汀2汪月南等[13]2015118 118 稳心颗粒+培哚普利+常规治疗培哚普利+常规治疗4汪红艳[14]201875 75稳心颗粒+普罗帕酮普罗帕酮4王小曼[15]201542 41稳心颗粒+胺碘酮胺碘酮12金德运[16]201422 20稳心颗粒+胺碘酮胺碘酮2陈强等[17]201631 30稳心颗粒+美托洛尔美托洛尔2陶渊[18]201328 28稳心颗粒+普罗帕酮普罗帕酮4黎翠微[19]201769 69稳心颗粒+伊布利特伊布利特4

2.3 Meta分析结果

2.3.1 有效率 17篇文献均报道了稳心颗粒联合西药干预后受试者的临床疗效，其异质性检验结果为：χ2=11.68，P=0.77，I2=0%，表明纳入研究间不具有明显异质性，应用固定效应模型进行Meta分析，合并效应量估计：RR=1.22，95%CI(1.17，1.27)，显著性检验：Z=9.28(P<0.000 01)，差异有统计学意义，表明试验组治疗效果优于对照组。详见图4。

图4 两组有效率Meta分析的森林图

2.3.2 心房颤动复发率 纳入文献有4篇[8，11，14-15]报道了受试者的心房颤动复发率，其异质性检验结果为：χ2=0.33，P=0.95，I2=0%，表明纳入研究间无异质性，应用固定效应模型进行Meta分析，合并效应量估计：RR=0.18，95%CI(0.08，0.41)，显著性检验：Z=4.05(P<0.000 1)，差异有统计学意义，表明试验组心房颤动复发率低于对照组。详见图5。

图5 两组心房颤动复发率Meta分析的森林图

2.3.3 不良反应 纳入文献有13篇[3-11，14，16-18]报道了干预期间受试者出现的不良反应，其异质性检验结果为：χ2=5.43，P=0.80，I2=0%，表明纳入研究间无明显异质性，应用固定效应模型进行Meta分析，合并效应量估计：RR=0.45，95%CI(0.31，0.65)，显著性检验：Z=4.29(P<0.000 1)，差异有统计学意义，表明试验组不良反应发生率低于对照组。详见图6。

图6 两组不良反应Meta分析的森林图

2.4 发表偏倚分析 对纳入研究大于10项的制作漏斗图分析其发表偏倚性，本研究对有效率和不良反应制作漏斗图。其中有效率的漏斗图呈不对称分布，不良反应的漏斗图左下角缺失，提示可能存在发表偏倚。这可能与阴性结果未发表，各研究的样本量偏少、疗程差别较大、临床疗效判定标准不一等有关。详见图7、图8。

图7 有效率Meta分析的漏斗图

图8 不良反应Meta分析的漏斗图

2.5 敏感性分析 在本研究中逐一排除某研究重新进行Meta分析的结果与排除前比较无明显改变，在转变模型后结果改变也不明显，说明此次Meta分析结果可靠。

3 讨 论

心房颤动在中医典籍中属于“心悸”的范畴，中国中医药学会中医诊断专业委员会将心房颤动定名为“心动悸”。本病病位在心，病机为本虚标实，本虚可见心气不足、血虚、阴虚；标实可见痰饮、气滞、血瘀等。稳心颗粒由党参、黄精、三七、琥珀、甘松5味中药组成，其中党参补中益气、养血生津，黄精补气养阴、健脾益肾，三七散瘀止血、消肿定痛，琥珀活血散瘀，甘松理气止痛、开郁醒脾，诸药合用，共奏益气养阴、活血化瘀之功。现代研究表明，琥珀镇静；甘松可有效控制心律失常，延长房肌动作电位时相；党参、黄精、三七可使心肌收缩力增强，冠状动脉血流增加，心肌耗氧量减少，显著改善胸闷、乏力症状[20]。起初国内的研究结果证实稳心颗粒兼有钠、钾、钙3种离子通道的阻滞作用，房性期前收缩、室性期前收缩的治疗有效率高达70%以上。近10年的国内外研究结果显示稳心颗粒具有3种新的离子通道作用：①对峰钠电流的抑制具有心房选择性；②对钾离子通道瞬间快速钾外流有明显抑制作用；③对心室水平的晚钠电流也有选择性抑制[21]。这为稳心颗粒治疗心房颤动提供了依据。

本研究对17篇较高质量随机对照试验文献进行系统评价与Meta分析，结果显示试验组临床疗效有效率明显优于对照组，且其心房颤动复发率及不良反应发生率均低于对照组，差异均有统计学意义。表明稳心颗粒与西药联合治疗心房颤动具有较好的可行性。但通过检索和筛选发现，该选题下缺乏多中心、大样本、高质量的随机对照试验，入选研究在选择偏倚和实施偏倚等方面存在一定的风险；研究对灰色文献的检索和获取不足，可能存在部分阴性结果的非中英文文献或灰色文献未能有效收集，导致系统评价结果中存在发表偏倚；纳入研究随访时间长短不同、缺乏统一的疗效标准，部分文献缺乏安全性指标的报道，还需进一步完善。