分化型甲状腺癌131I治疗后第二原发恶性肿瘤发生情况的研究进展

石 磊，王 璐，吴兴勇，胡德胜

（成都市第五人民医院核医学科，四川 成都611130）

分化型甲状腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）是最常见的内分泌恶性肿瘤，近年来发病率呈逐年上升趋势，我国甲状腺癌发病率为12.4／10万，女性发病率高达18.99／10万［1］。DTC目前主要治疗方法［2］为：“甲状腺全切术＋131I治疗＋TSH抑制治疗”，131I治疗的目的包括：清除术后残留的甲状腺组织，清除甲状腺床区及以外的隐匿病灶及手术无法切除的转移灶。文献报道仅通过手术治疗，DTC的10年局部复发率达30%，术后辅以131I治疗的局部复发率仅为15%［3-5］。131I联合治疗DTC已有70多年历史［6-7］，治疗后常出现一些近期或远期不良反应，前者主要包括恶心、颈部及腮腺胀痛不适，唾液腺泪腺短暂功能障碍，远期不良反应有唾液腺及泪腺功能永久性损伤、骨髓抑制、肺纤维化甚至是第二原发恶性肿瘤（secondary primary malignancy，SPM）发生等。有专家提出DTC患者发生SPM的风险是极低的，但在接受131I治疗后发生SPM的风险可高于一般人群达9%～33%，SPM总死亡率是未接受131I治疗患者的4.4倍，而SPM的发生原因主要与治疗剂量、治疗次数等有关，发生部位则与131I体内滞留器官以及NIS蛋白表达，遗传基因变异等相关［8-10］。但不同研究中心的纳入人群的特点、随访时间等存在一定差异，因此各自报道的结果也略有不同，我们综述了近年来131I治疗DTC后SPM的发生部位及机制，现总结如下。

1 第二原发恶性肿瘤（SPM）发生情况

DTC相关的SPM被定义为DTC确诊后6～12月发生在其他脏器的原发恶性肿瘤。LANG等［12］报道了一份接受131I治疗后随访调查，在93.5（23.4～570.8）月中，64例DTC患者确诊为SPM，其中男性最常见是结直肠、前列腺、和肝脏肿瘤；女性最常见是乳腺、结肠、子宫肿瘤。ZHANG等［13］专家提出在DTC患者最常见SPM是乳腺肿瘤，此外肺癌是另一种常见类型。ALBANO等［14］研究称DTC术后接受131I治疗的不良反应是适度的，也是暂时的，放射性损伤主要影响甲状腺外纤维组织，如唾液腺、泪腺、肺和卵巢等，见下表。

表1 SPM多中心报道及常见类型

由表1可见多中心研究结果中，DTC患者发生SPM的总体风险是很低的，但术后接受131I治疗与未接受治疗组比较，SPM发生风险显著增加，不同中心报道发生SPM好发类型不同，原因可能与各中心纳入患者人群，随访时间以及131I治疗剂量及次数等特点不同引起结果有一定差异。总体而言，唾液腺肿瘤、结肠癌和乳腺癌是目前最常报道的3种类型SPM。对于乳腺癌的报道，虽然各中心分析存在一定的的特异性，但已有大量证据支持131I的使用并未增加发生乳腺癌的发病的风险。最近的一项研究［15］表明，与以往的研究相比，乳腺癌被认为是DTC患者中最常见的同时性和先发性非甲状腺恶性肿瘤，而与131I治疗与否无明显相关性。值得注意的是，研究结果还表明，唾液腺、消化系统的SPM起源越来越普遍，主要原因为131I治疗在不同的组织中有不同的生物学效应，以下我们将做简单归纳。

2 SPM的常见类型

2.1 血液系统

日本原子弹爆炸以及切尔诺贝利事故后，人们一直在探索核辐射与白血病间的关系［16-18］。YU等［19］在一篇荟萃分析研究中纳入16502人，其中接受131I治疗的患者发生SPM机率仅轻微升高，增加1.19（95%CI：1.04～1.36），但白血病发病率增加明显，增加2.5（95%CI：1.13～5.53，P＝0.024）。ALEXANDER等［20］提出DTC患者131I治疗后发生血液学异常仅表现为全血白细胞中度计数减少和血小板减少，并未发生再生障碍性贫血体征，同时也无白血病的发生。近期韩国学者［21］通过纳入211360例DTC术后患者，平均随访877 d，提出131I治疗DTC后白血病的发生率是极其罕见的，只有在单次治疗剂量为较大剂量组（3.74～5.55GBq）101～150mCi）或大剂量组（＞5.55GBq）下，治疗组与非治疗组对比，白血病发生的比例才有所增加（RR：3.1和2.1，P＜0.001）。这些信息对于拟行131I治疗的DTC患者来说是极其珍贵的，因为目前131I推荐使用的治疗剂量多为作者报道的中等剂量（1.11～3.7GBq），此剂量是有效且安全的，同时该观点与笔者在临床工作中观察的结论基本一致。

2.2 实体肿瘤

2.2.1 唾液腺 SHARMA等［11］提出DTC患者发生唾液腺SPM的观察与预期比为（O／E）3.58，超额风险（ER）值为0.48／10000，其中接受131I治疗（O／E：5.26；95%CI：2.72～9.19；P＜0.05），明显增加了唾液腺SPM的发病风险。CORRÊA等［22］表示在一次131I治疗过程中，吸收的辐射剂量最高的是唾液腺、胃、肾和骨髓，目前多数DTC患者的治疗剂量均与文献报道的单次核素治疗剂量 ＞7.4～22.0GBq，累计治疗剂量 ＞37～40GBq后可能增加SPM发生风险及SPM相关死亡率［9，23-25］的阈值有一定距离，仅能将131I治疗视作唾液腺SPM的潜在因素。有研究［26］指出，唾液腺辐射损伤中，双侧腮腺受损程度明显高于双颌下腺，这一特征与两组腺体的组织学结构及分泌功能不同相关，腮腺主要构成部分是浆液性腺泡，而颌下腺则由大量黏液性腺泡组成，后者合成分泌的黏蛋白可有效降低辐射对颌下腺的损伤，因此，131I治疗及后期随访中，医务人员应着重关注双侧腮腺功能及影像学资料，及时发现避免腮腺肿瘤发生和进展。

2.2.2 乳腺 CONSORTI等［27］曾报道了101例女性DTC患者与一般民众对比，乳腺SPM的发生率显著升高，标准发生率（SIR）3.58（95%CI：1.14～8.37）。但组间对比（131I治疗组VS未治疗组）发生SPM的相对风险仅为0.61（95%CI：0.47～0.79），无明显增加。VIEJA等［28］认为131I治疗DTC过程中，131I通过血液循环到达乳腺上皮细胞，却无法长期积聚于乳腺，因为乳腺上皮的NIS蛋白，仅仅在哺乳期和乳腺癌时活跃表达，正常状态下，乳腺摄取131I的能力是有限的，因此乳腺相较于全身其余器官组织并未摄取更多的辐射剂量。RUBINO［29］在较早文献报道乳腺SPM患者自身常具有h23等激进型原癌基因，h23编码蛋白分布于女性乳腺中，是一种与肿瘤发生进展相关的跨膜蛋白，这一病理型分子基础使患者本身成为肿瘤易发生体质，此基础在DTC表现中也有特征性表现，如DTC原发灶体积大、常伴远处转移，预后差、易复发及SPM高发等特征，因此推断其二者发病存在一定相关性。

2.2.3 结直肠和泌尿生殖肿瘤 SILVAVIEIRA［9］研究中共确诊130例SPM，其中接受131I治疗组发病比例108／1570例（6.9%），未接受131I治疗组为22／461例（4.8%），各类SPM中泌尿生殖系统癌和胃肠道癌各占18%，仅次于乳腺癌31%，排名第二。CLEMENS等［8］称随着131I治疗的累积剂量增加，在接受131I治疗的DTC患者出现短暂男女性腺功能障碍和发生SPM率明显增高（2.7%～8.7%）。131I治疗前患者须低碘饮食并停用甲状腺素或注射外源性rhTSH（我国尚未正式批准使用），以求TSH达到＞30mUI／L的治疗条件，多数患者治疗前TSH已高达＞100mUI／L，患者131I治疗期间处于严重的甲状腺功能减退状态，典型表现为胃肠道蠕动显著减慢，排空推迟，NIS蛋白摄取存储时间延长，同时，肾脏有效血浆流量降低，排泄减慢，高达90%以上的游离碘池中的131I经肾脏排出体外［28］。未及时排除体外的131I以尿液和粪便形式蓄积于泌尿系统和结直肠、泌尿、生殖系统以及结直肠解剖部位相比邻器官内蓄积的131I衰变产生的β射线，以及周围器官组织内滞留131I的远程γ照射，使盆腔内各脏器所接受辐射损伤效应加倍。但事实上，在规范的131I治疗过程中，医师已常规使用加速胃肠道蠕动药物，缓泻剂，并嘱患者充分水化，勤排尿等，这些方法都可有效的减少泌尿系统及肠道内131I滞留时间及累积剂量，降低诱发泌尿生殖系统及结直肠发生SPM的风险。

2.2.4 其他肿瘤 DTC发生广泛肺转移后，双肺弥漫性摄取131I，正常肺组织接收131I照射剂量及照射时间增加，肺组织结构及功能受损的机率明显增加，但专家认为在指南推荐治疗剂量下肺组织累积的辐射损伤是有限的，131I随血液流经肺组织，正常肺组织的照射时间及剂量不足以引起肺发生辐射损伤、肺纤维化、放射性肺炎及肺SPM等，而双肺吸收照射剂量至少24～27Gy时［32-34］才可能发生肺纤维化、放射性肺炎等，而诱发产生第二原发肺肿瘤的吸收剂量则更大，因此，131I治疗DTC后发生第二原发恶性肺癌的机率并未明显增加。最新研究显示，正常组织的放射敏感性不同，典型骨髓为＞1.5Gy、肺和肾为15～20Gy，才发生辐射效应的风险才会增加［33］，皮肤黑色素瘤以及非霍奇金淋巴瘤发生情况与肺癌相似，单次治疗或累计多次治疗远达不到此阈值（＞37GBq）水平。因此131I对于全身各正常组织的辐射剂量是相对安全的，发生SPM发生风险极低，不具有统计学意义。

3 结论与展望

DTC术后联合131I治疗，可有效降低疾病复发率及死亡率，延长生存时间。DTC患者发生SPM的总体风险很低，但131I治疗组与未接受治疗组对比，SPM发生风险有所增加。专家认为当单次核素治疗剂量 ＞7.4～22.0GBq，累计治疗剂量 ＞37～40GBq后可能增加SPM发生风险及SPM相关死亡率，因此治疗剂量及治疗次数与SPM发生有明显关系，现有报道的DTC行131I治疗后，SPM常发生于唾液腺、结直肠及泌尿生殖系统，符合131I在体内的排泄通路及滞留器官的解剖学特征，NIS蛋白表达以及激进的分子基因类型等有关。规范化131I治疗中，合理的辅助干预，如治疗24 h后食用酸性药物或食物保护唾液腺，131I治疗后常规应用加速胃肠道蠕动药物及缓泻剂、充分水化、及时排尿排便等，同时应杜绝短期内进行多次、大剂量131I治疗，使DTC患者在131I治疗中获益，避免第二原发恶性肿瘤的发生。