恩替卡韦联合扶正化瘀胶囊治疗肝郁血瘀型慢性乙型肝炎疗效观察

刘 雯，张贤兵，李福华，陈 萍

(安徽省阜阳市第二人民医院肝病科，安徽 阜阳 236015)

慢性乙型病毒性肝炎(chronic hepatitis B，CHB)是危害人类健康的主要疾病之一，全球每年约有65万人死于乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染所致的肝功能衰竭、肝硬化和肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)[1]。中国肝硬化和HCC患者中，由HBV感染引起的比例分别为60%和80%[2]。在CHB的发展过程中，肝纤维化是其演变为肝硬化的必经病理过程，因此如何防治肝纤维化，甚至逆转肝纤维化成为研究的重点。研究表明，抗病毒治疗是延缓疾病发展的重要环节，但抗病毒治疗并不能替代抗纤维化治疗，中西医结合治疗效果优于单一的核苷(酸)类似物[3]。本研究采用恩替卡韦联合扶正化瘀胶囊的方法，探讨其对慢性乙型肝炎的治疗效果，现将结果报道如下。

1 临床资料

1.1 诊断标准 符合2015年中华医学会肝病学分会、感染病学分会联合修订的《慢性乙型肝炎防治指南》诊断标准；中医肝郁血瘀证符合《中药新药临床研究指导原则》规定的肝炎肝郁血瘀证诊断标准。

1.2 纳入标准 同时具备以下条件：①血清乙型肝炎病毒表面抗原(hepatitis B surface antigen，HBsAg)、乙型肝炎病毒e抗原(hepatitis B e antigen，HBeAg)均阳性，HBV-DNA拷贝数>105/mL；②丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase, ALT)持续升高≥2倍正常值上限；③之前未接受过抗病毒治疗的初治患者。

1.3 排除标准 排除合并其他肝炎病毒感染、酒精性肝病、自身免疫性肝病、药物性肝损伤、遗传代谢性肝病等。

1.4 一般资料 60例均来源于2015年5月至2016年10月在安徽省阜阳市第二人民医院肝病科门诊和住院部诊治的HBeAg阳性CHB患者。采用随机数字表法将其分为观察组和对照组，每组30例。观察组30例，男21例，女9例，平均年龄(37.47±8.31)岁，平均病程(15.83±6.05)年；对照组30例，男18例，女12例，平均年龄(37.80±10.65)岁，平均病程(15.63±7.68)年。两组性别构成、年龄、病程比较，差异均无统计学意义(性别：χ2=0.659，P=0.417；年龄：t=0.135，P=0.893；病程：t=-0.112，P=0.911)，具有可比性。

2 方法

2.1 治疗方法 两组均予以常规保肝及支持治疗。对照组予恩替卡韦分散片(每片0.5 mg，安徽贝克生物制药有限公司，国药准字 H20140037)，每次0.5 mg口服，每日1次，空腹服用。观察组在对照组疗法的基础上加用扶正化瘀胶囊(每粒0.5 g，上海黄海制药有限责任公司，国药准字 Z20020073)每次1.5 g口服，每日3次。疗程均为48周。

2.2 指标观察方法 治疗4、12、24、48周末，分别检测两组患者的HBV-DNA水平、HBeAg定量和肝功能指标[ALT、总胆红素(total bilirubin，TBIL)]；采用法国Echohens公司Fibro Scan520(拥有肝脏弹性测量技术和肝脏脂肪变性定量诊断技术的肝脏硬度及脂肪变定量检测设备)检测肝脏瞬时弹性。

3 结果

3.1 两组患者治疗后不同时点血清HBV-DNA、HBeAg转阴率比较 治疗4周末，观察组患者血清HBV-DNA转阴率显著高于对照组(P<0.05)；治疗12周末，两组患者血清HBV-DNA转阴率的差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗48周末，观察组HBeAg转阴率显著高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者治疗后不同时点血清HBV-DNA、HBeAg转阴率比较

注：与对照组比较，*P<0.05

3.2 两组患者治疗前后血清ALT、TBIL水平比较 两组治疗前血清ALT、TBIL水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗4周末，两组患者血清ALT、TBIL水平均较治疗前显著降低(P<0.05)；治疗12周末，两组患者ALT、TBIL均较治疗4周末显著降低(P<0.05)；治疗24周末与治疗48周末，两组ALT、TBIL水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。观察组治疗4周末血清ALT、TBIL水平，治疗12、24周末TBIL水平较对照组降低更为明显(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后血清ALT、TBIL水平比较

注：与治疗前比较，aP<0.05；与治疗4周末比较，bP<0.05；与治疗12周末比较，cP<0.05；与对照组比较，#P<0.05

3.3 两组患者治疗前后肝脏瞬时弹性比较 两组患者治疗前肝脏瞬时弹性比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗48周末，两组患者肝脏瞬时弹性均显著降低(P<0.05)，观察组肝脏瞬时弹性指标降低程度显著大于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗前后肝脏瞬时弹性比较

注：与治疗前比较，aP<0.05；与对照组比较，#P<0.05

3.4 两组不良反应比较 两组患者在治疗期间均未出现恶心、腹胀、乏力及肝功能损害加重等不良反应。

4 讨论

恩替卡韦是国内抗病毒治疗的一线药物，具有耐药率低，HBV-DNA转阴率高等优点，可有效抑制病毒复制。但单纯的抗病毒治疗并不能替代抗纤维化治疗，也不能完全有效降低肝癌的发生率，因此，在抗病毒同时进行抗肝纤维化治疗是必要的治疗措施。肝纤维化属中医学“胁痛”“积聚”“癥积”等范畴，慢性乙型肝炎肝纤维化多因湿热疫毒之邪瘀结，损伤肝脾，导致气滞血瘀，络脉瘀阻，治疗应以疏肝健脾、化瘀通络为法则[7]。扶正化瘀胶囊由6味中药组成。方中丹参活血祛瘀为君药；冬虫夏草补虚损、益精气，桃仁助丹参活血化瘀，共为臣药；松花粉益气润燥，绞股蓝清热解毒，同为佐药；五味子味酸为引经使药。该药针对肝纤维化正虚血瘀的基本病机而研制，临床疗效显著，作用机制明确。临床药理研究显示，扶正化瘀胶囊可降低肝细胞中金属蛋白酶抑制因子的表达，增强金属蛋白酶的生物活性，提高金属蛋白酶水平，使过度沉积的细胞外基质降解，软化肝脏，同时可抑制肝星状细胞增殖及活性，促进肝星状细胞凋亡，有效降低细胞外基质形成，缓解并阻止纤维化进程[8]。此外五味子内含五味子甲素、乙素、丙素、醇甲、醇乙、酯甲和酯乙、醇提物等降酶有效成分，具有较好的保肝降酶，改善肝功能作用；五味子粗多糖、五味子水煎剂具有升高白细胞及增强免疫功能的作用[9]。

本研究结果表明，恩替卡韦联合扶正化瘀胶囊比单一使用恩替卡韦治疗肝郁血瘀型HBeAg阳性慢性乙型肝炎具有更快的保肝降酶效果，同时还可以提高HBV-DNA快速应答、HBeAg的转阴率，这可能与联合治疗有助于提高人体免疫功能有关[10]。另外观察组肝纤维化指标改善程度明显优于对照组，且无明显不良反应。