益肾活血解毒汤对原发性高血压患者同型半胱胺酸含量和凝血功能的影响

何 佳，程晓昱

(安徽中医药大学第一附属医院，安徽 合肥 230031)

高血压可以破坏血管内膜，产生血栓前状态，最终发展为血管疾病。心脑血管疾病是最常见的慢性病，而心脑血管疾病最常见、最主要的危险因素就是高血压[1]。2017年中国高血压病的患病人数约2.7亿[2]，中青年人群中高血压前期占43.0%[3]。最新研究表明，中国心脑血管病的患病率及病死率还在攀升，其病死率居各种病因病死率之首，占居民疾病死亡构成的40%以上[1]。在国外，同型半胱氨酸(homocysteine，HCY)早已被列为是心脑血管疾病的独立危险因素[4]。高血压与HCY具有协同作用，二者同时升高可导致心脑血管疾病风险增加10.3倍[5]。降低原发性高血压患者的血压及HCY水平可显著减少心脑血管意外事件，提高患者的生存质量，降低疾病带来的身心及经济负担，刻不容缓。中国发布的最新高血压指南中提升血压的管理以及个体化诊疗方案的地位，这与中医倡导的辨证论治原则和因人制宜、因地制宜思想是一致的。中药在高血压患者血压综合管理方面有着明显优势。本研究旨在观察益肾活血解毒法对原发性高血压患者平均血压、HCY含量及凝血功能的影响，意在拓展该法在原发性高血压患者内环境治理方面的优势。

1 临床资料

1.1 诊断标准

1.1.1 西医诊断标准 依据《内科学》原发性高血压的诊断标准[6]，符合1级高血压[收缩压(systolic blood pressure, SBP)140～159 mmHg和(或)舒张压(diastolic blood pressure,DBP)90～99 mmHg]、2级高血压[SBP 160～179 mmHg和(或)DBP 100～109 mmHg]或3级高血压[SBP≥180 mmHg和(或)DBP≥110 mmHg]。

1.1.2 中医证候诊断标准 符合《中医内科学》眩晕的诊断标准[7]，辨证为气虚血瘀证或肾气亏虚夹瘀证。

1.2 纳入标准 ①符合原发性高血压的中医诊断标准及西医诊断标准；②依从性好；③签署知情同意书。

1.3 排除标准 ①妊娠期或哺乳期女性；②存在抗凝治疗的禁忌证；③既往曾行大型外科手术；④癌症或其他疾病减少预期寿命；⑤未控制的感染或败血症；⑥心肺肝肾等其他脏器严重疾病；⑦继发性高血压。

1.4 一般资料 选取2017年2月至2018年2月就诊于安徽中医药大学第一附属医院干部病房心内科的患者60例，随机分为对照组及研究组，每组30例。对照组男18例，女12例；平均年龄(74.10±13.35)岁；吸烟者11例；并发脑梗死25例，并发2型糖尿病15例，并发稳定型心绞痛10例，并发陈旧型心肌梗死1例。研究组男16例，女14例；平均年龄(70.97±13.62)岁；吸烟者13例；与对照组对应的并发症分别是26、12、13、2例。两组患者性别、年龄、吸烟率以及并发症比较，差异均无统计学意义(性别：χ2=0.271，P=0.602；年龄：t=0.899，P=0.372；吸烟率：χ2=0.278，P=0.598；并发脑梗死：χ2=0.000，P=1.000；并发2型糖尿病：χ2=0.606，P=0.436；并发稳定型心绞痛：χ2=0.635，P=0.426；并发陈旧型心肌梗死：χ2=0.000，P=1.000)，具有可比性。

2 方法

2.1 治疗方法 两组入院时均行常规降压治疗，包括单用或联用钙离子拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂、β受体阻滞剂、利尿剂等。研究组加用益肾活血解毒汤[连翘20 g，丹参、肉苁蓉各15 g，牡丹皮、葛根、杜仲各12 g，仙茅10 g，淫羊藿8 g，水蛭6 g。由安徽中医药大学第一附属医院制剂科制成悬液，真空包装，每包150 mL；或对应剂量的复方颗粒(由四川新绿色药业科技有限公司生产)，每剂分成2份，每次1份，水冲服，每份150 mL]，根据患者个体差异适当调整个别药物剂量。每次1剂，每日2次。两组患者均治疗2周。

2.2 HCY含量、凝血功能和24 h动态血压检测 两组患者治疗前及治疗2周后，分别于清晨采集静脉血，检测HCY含量和凝血功能[D-二聚体(D-dimer，D-D)、纤维蛋白原(fibrinogen,Fib)、部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)、凝血酶原时间(prothrombin time，PT)、凝血酶时间(thrombin time，TT)]；采用美国迪姆动态血压检测仪DMS-ABP Version 1.0检测24 h动态血压(24-hour ambulatory blood pressure，24hABP)，包括24 h平均收缩压(24-hour mean systolic blood pressure,24hMSBP)、24 h平均舒张压(24-hour mean diastolic blood pressure,24hMDBP)。

2.3 不良反应观察 治疗前后，分别于清晨采集两组患者静脉血，检测肝功能和肾功能；晨起后留取大便中间标本，行大便隐血(fecal occult blood，FOB)检查。

3 结果

3.1 两组患者治疗前后24hABP比较 两组患者治疗前24hMSBP、24hMSDP比较，差异无统计学意义(P>0.05)；与治疗前比较，两组患者治疗后24hMSBP、24hMSDP均显著降低(P<0.05)；两组治疗前后24hMSBP、24hMSDP差值比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者治疗前后24hABP比较

注：与治疗前比较，*P<0.05

3.2 两组患者治疗前后HCY含量和凝血功能比较 治疗前两组患者PT、TT、Fib、APTT、D-D、HCY比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；与治疗前比较，对照组患者治疗后PT、TT、APTT显著延长(P<0.05)，Fib、HCY水平显著降低(P<0.05)，研究组患者治疗后TT、APTT显著延长(P<0.05)，Fib、D-D、HCY显著降低(P<0.05)；研究组治疗后APTT延长程度和Fib、D-D、HCY降低程度显著大于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后HCY含量和凝血功能比较

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

3.3 两组不良反应观察 对照组患者治疗前后FOB均未见异常；研究组患者治疗前FOB均为阴性，口服2周益肾活血解毒汤后1例患者FOB(+)，后经复查也为阴性。两组患者治疗前后肝功能和肾功能均无明显异常。

4 讨论

高血压是常见的慢性病，其可以使大小血管顺应性降低，促使动脉硬化的进程，破坏血管内膜完整性，降低血管壁的免疫力，增加血液黏度，导致血液处于高凝状态，HCY升高，是发生脑卒中及心肌梗死等危重血管病的首要因素。最新研究表明，中国18岁以上者高血压患病率为23.2%[1]。由于患病基数增大，且存在“三高”(高患病率、高致残率、高病死率)、“三低”(低知晓率、低控制率、低治愈率)现象，中国高血压患者心脑血管意外事件导致的致残率也逐年增加，由于高血压而致残者已经达到600万[1]。因此，不仅要使血压控制达标，还要减少其并发症发生率。

高血压属于中医学“眩晕”范畴，是由“风”“火”“痰”“瘀”“虚”引起清窍失养所致，其中病机以“虚”居多，夹火、夹痰、夹瘀亦兼有之[7]。前期研究发现,高血压患者气血耗伤，血液运化失常，瘀血内生；肾乃气之根，久而肾气亏虚，而瘀久则可化热，热邪炼瘀为毒，导致热毒和瘀血相互兼夹的特殊病机[8-10]。根据这一本虚标实的复杂病机，安徽中医药大学第一附属医院心内科胡业彬主任医师创立益肾活血解毒法，自拟益肾活血解毒方，采用该方治疗气虚血瘀或肾气亏虚夹瘀的高血压患者。方中仙茅、淫羊藿、杜仲补肾助阳，为君药；丹参祛瘀滞，入脏腑，走心经，与破血逐瘀的水蛭共为臣药；配以牡丹皮、葛根、连翘，清热毒、祛瘀血，且能消除部分补肾药的温燥之弊，共为佐药；肉苁蓉润肠通便，排瘀热毒而不伤津液，协助君药温阳之功，为使药。前期研究发现，益肾活血解毒法可改善动脉粥样硬化状态血管内皮功能，抑制炎症反应，降低血液高凝状态[11-15]。

本研究发现，两组患者治疗后24hMSBP、24hMSDP均较治疗前明显下降，但两组治疗前后24hMSBP、24hMSDP差值的差异均无统计学意义，说明益肾活血解毒汤不能明显增加血压下降幅度。PT是外源性凝血系统有无异常的主要指标，TT主要反映纤维蛋白原转变成Fib的时间，APTT是内源性凝血指标[16]，Fib是血液中含量最高的凝血因子，可作为底物在凝血酶的作用下转变为Fib，D-D是栓塞事件发生的独立敏感性指标[17-18]。两组患者治疗后TT、APTT、Fib均较治疗前明显变化(P<0.05)，再次证实血压降至正常可以改善血液高凝状态；治疗后研究组PT较对照组并无明显延长，而研究组治疗后APTT延长程度，Fib、D-D降低程度明显大于对照组，说明在降压获益基础上，益肾活血解毒汤通过抑制内源性凝血功能降低高血压患者血黏度，改善血液高凝状态，并不额外增加外源性凝血系统的凝血时间。HCY一直是脑卒中发生的危险因子，高HCY血症常与高血压合并出现，目前通过口服叶酸及维生素B12取得的临床效果并不理想[19-20]。本研究证实，在降低HCY方面，加用益肾活血解毒汤比单纯降压获益大。

综上所述，益肾活血解毒汤可降低血液黏度，降低HCY，且患者的依从性好。临床用药安全性监测结果显示，患者口服益肾活血解毒汤2周后，肝、肾功能均未见异常，消化道也无明显出血倾向。今后将延长临床观察时间，增加观察例数，进一步探究益肾活血解毒汤的多靶点作用机制并验证其安全性。