不同中医证型的Wilson病患者智力水平及智力结构探讨

李 波，史梦楠，耿 昊，程 楠，王共强，韩永升，韩咏竹

(1.安徽中医药大学研究生院，安徽 合肥 230012；2.安徽中医药大学神经病学研究所附属医院，安徽 合肥 230061)

Wilson病(Wilson’s disease，WD)是一种常染体隐性遗传铜代谢障碍疾病，由于ATP7B基因突变导致体内铜转运功能障碍，引起铜在体内肝、脑、肾、眼角膜等组织脏器大量沉积，临床可表现为肝脾肿大、肝硬化腹水、认知功能障碍、震颤、扭转痉挛、精神障碍、肾病水肿等。研究表明，WD患者中有大约25%以认知功能障碍作为首发症状[1]，而以神经系统症状起病的WD患者认知功能障碍的发生率高达40%以上，且以记忆力、注意力以及执行功能损伤等为主要表现[2-3]。因此，WD患者的认知功能障碍正日益受到临床医师的关注和重视。笔者前期在脑型WD患者的智力水平和智力结构的研究中发现，脑型WD患者存在流体智力和晶体智力水平不同层面的受损，且流体智力受损更为明显[4]。关于WD智力障碍的中医理论研究，目前大都集中在应用中医药治疗的疗效观察方面[5-6]，而基于中医证型探讨WD患者智力水平和智力结构，笔者查阅文献后发现未曾有人报道。本研究通过对临床常见3种中医证型共84例WD患者进行晶体智力与流体智力测评，探讨不同中医证型WD患者的智力结构与智力水平，以及智力水平与年龄、性别、病程、Glodstein分级评分及中医证型的相关性，为中医药早期干预及临床治疗WD伴智力障碍提供理论依据。

1 临床资料

1.1 WD诊断标准 根据中华医学会2008年制定的《肝豆状核变性诊断和治疗指南》[7]诊断WD。①具有锥体外系症状；②具有肝病症状；③裂隙灯下角膜K-F环阳性；④血清铜蓝蛋白浓度低于200 mg/L；⑤24 h尿铜质量大于100 μg。具备①项和(或)②项，且符合③④⑤项，即可确诊。

1.2 中医辨证分型标准 根据洪铭范等制定的WD辨证方法[8]，结合住院WD患者的四诊信息，辨证分为湿热内蕴证、肝肾阴虚证以及气血亏虚证。所有病例的中医辨证均由安徽中医药大学神经病学研究所附属医院的副主任及主任中医师进行。

1.3 纳入标准 ①符合WD诊断标准；②年龄≥16周岁；③初中文化及以上，能配合智力测评；④签署知情同意书。

1.4 排除标准 ①由其他躯体疾病引起的认知功能障碍者；②服用药物导致的认知功能障碍者；③难以胜任智力测评试验者。

1.5 一般资料 选择2013年6月至2014年11月在安徽中医药大学神经病学研究所附属医院中医脑病科住院，且符合纳入标准的84例未经过正规驱铜治疗的WD患者作为研究对象。其中湿热内蕴证39例，男22例，女17例，平均年龄(21.41±5.03)岁，平均病程(3.85±2.92)年，平均受教育年限(10.90±2.17)年；肝肾阴虚证24例，男13例，女11例，平均病程(5.92±3.67)年，平均年龄(21.42±4.03)岁，平均受教育年限(10.75±1.96)年；气血亏虚证21例，男12例，女9例，平均年龄(22.05±4.53)岁，平均病程(9.38±5.53)年，平均受教育年限(10.05±1.71)年。另选38例健康人作为正常组，男21例，女17例，平均年龄(22.26±2.78)岁，平均受教育年限(11.18±3.03)年。4组性别、年龄、受教育年限比较，差异均无统计学意义(性别：χ2=0.046，P=0.977；年龄χ2=1.908，P=0.592； 受教育年限：χ2=1.912，P=0.591)。3种中医证型患者的病程比较，差异有统计学意义(χ2=20.591，P=0.000)。

1.6 病情评估 根据杨任民修订的Goldstein日常生活能力严重程度分级标准[9]，分为0～Ⅳ级，0级计1分，Ⅰ级计2分，Ⅱ级计3分，Ⅲ级计4分，Ⅳ级计5分。

2 方法

2.1 智力水平测评工具 韦氏成人智力量表(Wechsler Adult Intelligence Scale，WAIS)：采用《修订韦氏成人智力量表手册》[10]检测患者的晶体智力。该量表分成言语及操作两部分。测量师在测量过程中记录被试者各分量表的原始分，根据评定手册换算成各个分量表分后，再将各分量表分相加得出言语、操作及全量表分，最后再根据被试者年龄换算出其言语智商(verbal intelligence quotient，VIQ)、操作智商(performance intelligence quotient，PIQ)及全智商(full scale intelligence quotient，FIQ)。瑞文标准推理测验(Raven’s Standard Progressive Matrices，RSPM)：采用北京师范大学辅仁心理测量中心开发的测量软件，包括A、B、C、D、E共5项，每项12道题，答对1题得1分，共60分。用于检测患者流体智力，记录各单元分值与该量表总分值。

2.2 智力水平测评方法 两项智力测评时间均在每周六、周日的下午2:30，测评地点在安徽中医药大学神经病学研究所附属医院心理咨询中心的心理测评室。测量师均为应用心理学专业毕业的专业人士，测量及评定过程严格按照量表指导语及评定规范进行。被测者先进行WAIS测试，休息20 min后再进行RSPM，完成两项测试的时间约2 h。

3 结果

3.1 不同中医证型WD患者WAIS测评结果比较 与正常组比较，肝肾阴虚证患者PIQ及FIQ评分均减少(P<0.05)，气血亏虚证患者VIQ、PIQ及FIQ均减少(P<0.05)，湿热内蕴证患者各评分差异无统计学意义(P>0.05)；与湿热内蕴证比较，肝肾阴虚证患者VIQ及FIQ均减少(P<0.05)，气血亏虚证患者VIQ、PIQ及FIQ均减少(P<0.05)；与肝肾阴虚证比较，气血亏虚证患者PIQ及FIQ均减少(P<0.05)。见表1。

表1 各中医证型WAIS测评结果比较

注：与正常组比较，*P<0.05；与湿热内蕴证比较，#P<0.05；与肝肾阴虚证比较，△P<0.05

3.2 不同中医证型WD患者RSPM测评结果比较 与正常组比较，气血亏虚证患者“类同比较”“比较推理”“系列关系”“抽象推理”评分及RSPM总分均减少(P<0.05)，湿热内蕴证及肝肾阴虚证患者各项得分差异均无统计学意义(P>0.05)；与湿热内蕴证比较，肝肾阴虚证患者各项得分差异均无统计学意义(P>0.05)，气血亏虚证患者的“类同比较”“比较推理”“系列关系”“抽象推理”评分及RSPM总分均减少(P<0.05)；与肝肾阴虚证比较，气血亏虚证患者的“类同比较”评分降低(P<0.05)。见表2。

表2 各中医证型WD患者RSPM测评结果比较

注：与正常组比较，*P<0.05；与湿热内蕴证比较，#P<0.05；与肝肾阴虚证比较，△P<0.05

3.3 WD患者FIQ、RSPM总分与年龄、性别、受教育年限、病程、Goldstein评分及中医证型的相关性 分别以FIQ、RSPM总分作为因变量，以年龄、性别、受教育年限、病程、Goldstein评分、中医证型共6个因素作为自变量，采用多因素线性回归(Stepwise法)分别分析FIQ、RSPM总分的相关影响因素。结果显示：FIQ与病程、Goldstein评分呈负相关(P<0.05)，与年龄、性别、受教育年限、中医证型无相关性；RSPM总分与Goldstein评分呈负相关(P<0.05)，与年龄、性别、受教育年限、病程及中医证型无相关性。见表3。

表3 FIQ、RSPM总分与年龄、性别、受教育年限、病程、Goldstein评分及中医证型的相关性

4 讨论

WD可归属于中医学“积聚”“鼓胀”“黄疸”“颤证”“痴呆”“癫狂”等范畴。该病病位在肝脾肾，病理因素为铜毒、痰浊、湿热，病机主要为先天不足，铜毒内蕴，早期脏腑功能受损，日久脾胃虚弱，分清泌浊能力下降，铜毒内蕴进一步加深，脾失健运聚湿成痰化热。中后期，铜毒、湿热、痰浊等病理因素相互作用，造成肾精亏虚，气血耗损严重[11]。研究发现，WD中医临床证型以湿热内蕴、肝肾阴虚及气血亏虚证较为常见[8，12-13]。因此，本实验选用3种中医证型进行研究，可以反映出大多数WD患者的智力水平及智力结构。

智力结构的划分，目前被大多学者所接受的理论是Cattell等提出的晶体智力与流体智力学说[14]。晶体智力是指人在成长过程中所学习的语言、知识、社会经验等，是后天学习积累的结果；而流体智力是先天禀赋所决定，以神经生理为基础，与中枢神经系统发育、脑容积、神经细胞数量、神经细胞突触可塑性等有关，如知觉辨认、工作记忆、图形识别、推理能力[15-17]。

本研究发现，WD湿热内蕴证患者与正常组比较，晶体智力与流体智力水平均无差异。湿热内蕴证与WD临床分型中的内脏型较相似，该结果与胡文彬等[18]对非脑型WD患者智商测定的研究结果相符。这可能是由于此证型患者尚处在病程早期，铜毒主要沉积在肝、胆等脏腑，没有损及脑络有关。肝肾阴虚证患者晶体智力中PIQ、FIQ评分低于正常组，血气亏虚证患者在晶体智力及流体智力除知觉辨认项外其余各项评分均显著低于正常组，这说明肝肾阴虚证患者部分智力结构受损，血气亏虚证患者全面智力结构受损。在各证型间的相互比较中发现，气血亏虚部分智力结构较肝肾阴虚证损伤更为严重。以上结果表明，3种证型中血气亏虚证患者智力损伤最严重，其次是肝肾阴虚证，而湿热内蕴证患者无智力损伤。肝肾阴虚及气血亏虚证与WD临床分型中脑型较为相近，这一结果与笔者此前对脑型WD患者智力水平及智力结构研究结果相符[4]。其智力减退的病机可能为肝肾阴虚证及气血亏虚证处于病程的中后期，久病入络，铜毒进一步沉积于脑，脑络痹阻，脑气与脏气不得相接，久病脏腑功能渐衰，肾中精气不足，不能充养脑髓，髓海空虚，神机失用而成痴呆。

现代医学研究证明，过量的铜沉积于脑内，特别是基底节区是WD患者出现锥体外系症状的主要原因[9]。基底节区损伤则影响基底节-丘脑-皮质环路，该环路是皮质下一条连接基底神经节与皮质的重要通路，与认知功能密切相关[19-20]。肝肾阴虚及气血亏虚证为病程的中后期，铜毒进一步侵犯脑络，认知功能的减退及运动障碍、构音障碍等影响了此类证型患者后天知识的学习及社会经验的积累，可能是造成其晶体智力下降的主要因素。流体智力下降可能与铜对相关脑区的神经细胞损伤有关。PARIS等[21]发现铜-多巴胺络合物可以使脑内多巴胺能神经细胞氧化型谷胱甘肽的释放增加，使细胞线粒体膜电位下降，从而损伤线粒体使细胞非程序性死亡。焦先婷等[22]发现，高铜可以诱导SD大鼠原代皮质神经细胞通过激活ASK1介导的JNK/Caspase-3信号通路发生凋亡。此外，徐陈陈等[23]发现过量的铜可诱导脑内海马神经细胞线粒体发生氧化应激，并引起Cer信号通路失活，从而导致海马神经细胞损伤。以上研究均说明过量的铜沉积可以引起WD患者神经细胞非程序性死亡。

本研究还发现，湿热内蕴证、肝肾阴虚证及气血亏虚证3种证型WD患者晶体及流体智力水平与Goldstein评分均呈负相关，说明WD患者Goldstein评分越高，智力水平越低。晶体智力水平与病程呈负相关，表明此3种证型WD患者病程越长，晶体智力水平越低下。Goldstein评分适用于临床医师简洁、快速评估WD患者病情，Goldstein评分越高，表示其临床症状越重，运动、语言及认识功能障碍越明显，而这些都是影响患者智力水平的因素。此研究结果表明，临床可以根据WD患者的Goldstein评分，初步评估其智力水平。病程与晶体智力水平具有负相关性，这可能是由于病程越长，铜毒沉积越多，损伤脏腑及脑络越重等原因有关。

通过本研究可以看出，WD患者的智力损伤可能是由实渐虚且逐渐加重的演变过程。这一结果对中医药早期干预WD智能障碍有一定的指导价值。此外，由于WD患者早期多因铜毒内蕴，损伤脏腑功能，而疾病中后期，则为铜毒、湿热、痰浊等病理因素相互作用，最终导致气血两亏。因此，临床上遇到伴有智能障碍的WD患者，在中后期治疗上不仅要考虑铜毒、湿热、痰浊等病理因素的影响，还需要辅以益精填髓、补益气血，祛邪与扶正同时进行。由于受到专业心理测评师数量不够的限制，本研究仅选了3种WD患者常见中医证型，且样本量小，本研究结果未必能反映出全部中医证型WD患者的智力水平和智力结构特点。因此，今后需要进一步进行多中心、大样本的研究，以证实这一研究结果。