ADAM33基因单核苷酸多态性与哮喘易感性关系的Meta分析

胡 昕， 夏 宇， 齐曼古力·吾守尔， 阿不都吉力力·居来提， 图尔荪阿依·艾尔肯，文 进， 乔继华， 王 晶

(新疆医科大学1第一附属医院呼吸与呼吸危重症中心一病区， 乌鲁木齐 830054； 2第二附属医院重症医学二科， 乌鲁木齐 830028)

研究显示ADAM33基因的单核苷酸多态性(Single Nucleotide Polymorphisms，缩写为SNPs)与气道高反应、气道慢性炎症及气道重塑等紧密相关[1-2]，但也有研究结果不相同。结论缺乏一致性。鉴于每个研究存在的局限性，本研究对纳入Meta分析的文献进行了统计审查和分析，进一步探讨ADAM33基因S2(rs528557)、T1(rs2280091)、T2(rs2280090)、V4(rs2787094)位点多态性与中国支气管哮喘患者的关系，从而为支气管哮喘的临床早期诊断以及个体化治疗提供思路。

1 资料与方法

1.1 检索策略分别检索Pubmed、Web of sience、Ovid、Embase、Medline、万方数据知识服务平台、超星读秀、维普网、中国知网(CNKI)等电子数据库，检索时间是从建库到2016年3月，中文检索词包含：“整合素金属蛋白酶域33”、“支气管哮喘”、“哮喘”、“多态性”、“单核苷酸多态性”、“中国”、“rs528557”、“rs2280091”、“rs2280090”、“rs2787094”等。英文检索词包括：“a disintegrin and metalloproteinase33”、“ADAM33”、“asthma”、“polymorphism”、“Chinese”、“rs528557”、“rs2280091”、“rs2280090”、“rs2787094”等。

1.2 纳入标准与排除标准

1.2.1 纳入标准 (1)研究设计：研究类型为病例-对照研究，研究内容关于ADAM33基因多态性与中国哮喘患者易感性关系。(2)研究对象符合哮喘临床诊断标准及符合健康人群的标准。(3)研究分组：病例组研究对象为哮喘患者，对照组研究对象为健康人群；文献必须显示SNP频率的数据；其基因型分布符合遗传学哈迪-温伯格遗传平衡定律；包含有比值比(OR)和95%可信区间(CI)。(4)结局指标：支气管哮喘易感性。

1.2.2 排除标准 综述，摘要，Meta分析，重复文献，重叠文献，基因型频率分布数据不全或未报告的文献。

1.3 数据提取按照标准的数据收集表，由2位研究员提取数据。

1.4 质量评价根据Newcastle-Ottawa Scale(NOS)对纳入文献(表1)进行文献质量评价，总分>7分则视为高质量的文献。

1.5 统计学方法采用Stata 12.1软件进行分析，采用Z检验。发表偏移用Begger′s漏斗图和Egger′s检验方法进行评价，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 纳入文献的特征通过计算机检索途径，最初检索到389篇文献，最终纳入21篇符合本Meta分析纳入标准的文献[3-23]，包括哮喘病例3 918例和健康对照3 481例。检测方法包括PCR-RFLP方法、AS-PCR、直接测序法、荧光定量检测法(Taqman)。每个研究中各位点基因型频率在病例组和对照组中的分布情况见表2-5。

2.2 ADAM33基因多态位点(S2位点、T1位点、T2位点、V4位点)与哮喘易感性关系的Meta分析结果S2位点(G vs C)多态性与哮喘易感性关系的Meta分析结果显示：在等位基因模型、显性模型、隐性模型、纯合子模型、杂合子模型中，S2位点多态性均与哮喘易感性无关(表6)。

T1位点(A vs G)多态性与哮喘易感性关系的Meta分析结果显示：等位基因模型(A vs G中P=0.008，OR=0.536，95%CI为0.338～0.850)，隐性模型(AA vs AG+GG中P=0.001，OR=0.405，95%CI为0.240～0.685)，纯合子模型(AA vs GG中P=0.027，OR=0.360，95%CI为0.146～0.889)中T1多态性与哮喘易感性有关，为保护性因素(表7)。

T2位点(A vs G)多态性与哮喘易感性关系的Meta分析结果显示：显性模型(AA vs AG+GG中P=0.012，OR=0.501，95%CI为0.292～0.861)中T2多态性与哮喘易感性有关，为保护性因素(表8)。

V4位点(C vs G)多态性与哮喘易感性关系的Meta分析结果显示：在等位基因模型、显性模型、隐性模型、纯合子模型、杂合子模型中，V4位点多态性均与哮喘易感性无关(表9)。

2.3 异质性与发表偏倚各位点各个模型中均不存在发表偏倚。同时，各位点的各个模型所获得的漏斗图显示：各点分布均匀，大多数点都在95%可信区间内，而且基本呈对称表现，异质性结果见表6-9。

表1 纳入文献的基本特征及质量评价结果

注：[a]GINA：Global Initiative for Asthma；[b]PCR-RFLP：聚合酶链反应-限制性片段长度多态性检测法;[c]AS-PCR：等位基因特异性-聚合酶链式反应检测法。

表2 S2位点的基因型频率分布/例

表3 T1位点的基因型频率分布/例

表4 T2位点的基因型频率分布/例

表5 V4位点的基因型频率分布/例

表6 S2位点与哮喘易感性关系的Meta分析结果

表7 T1位点与哮喘易感性关系的Meta分析结果

表8 T2位点与哮喘易感性关系的Meta分析结果

表9 V4位点与哮喘易感性关系的Meta分析结果

3 讨论

哮喘目前还无法治愈，在长期的临床工作中发现不同哮喘患者的治疗效果、对药物反应、病情进展速度存在不同。在精准医学快速发展的今天，哮喘“可控可防”成为可能。目前关于ADAM33基因SNPs与哮喘及其表型、病情严重程度的相关性研究的结果不完全一致。可能存在一定的选择性偏倚，与地域、样本量等有关，其结论的代表性有限。本研究则基于同一个研究目的，通过合理增加样本量和扩大研究对象特征，来增强研究结果的代表性。因此，本研究首先选择了对ADAM33基因位点多态性进行Meta分析，探讨该基因多态性与哮喘的关系，从而为哮喘的进一步诊断、治疗和评估奠定基础。

本研究通过Meta分析研究了中国哮喘遗传易感性与ADAM33基因S2(rs528557)、T1(rs2280091)、T2(rs2280090)、V4(rs2787094)位点多态性的关联性。结果表明： S2位点和V4位点多态性与哮喘易感性无相关性，T1位点模型(A vs G)、(AA vs AG+GG)、(AA vs GG)，T2位点模型(AA vs AG+GG)与哮喘显著相关,均为保护性因素。提示ADAM33基因位点多态性与中国哮喘人群有一定的相关性。但是，Meta分析也有局限性，在后续的研究中可以注意匹配年龄、性别、吸烟史、职业、环境暴露、并发症情况等因素,此次研究因为原始资料中这些信息描述不全,无法对此类信息进行解释分析。

总之，本研究对中国哮喘患者遗传易感性与ADAM33基因S2、T1、T2、V4位点多态性的研究进行了二次分析，可为未来哮喘精准医疗提供线索。