恶性腹膜间皮瘤治疗及预后研究进展*

陈小兵 苗成利 综述 罗成华 审校

(北京大学国际医院腹膜后肿瘤外科，北京 102206)

恶性间皮瘤是一种起源于间皮的高致死性的罕见恶性肿瘤，可发生在胸膜、腹膜、心包膜及睾丸等组织脏器，其中胸膜间皮瘤约占80%，仅10%～15%发生于腹膜[1，2]。恶性腹膜间皮瘤(malignant peritoneal mesothelioma，MPM)起病隐匿，预后差，及时治疗能有效改善预后。本文就MPM治疗及预后的研究进展进行文献总结。

1 诊断及分期

1.1 诊断

MPM通常无典型临床特征，常见症状为腹痛、腹胀、腹水及腹部包块。临床上常结合影像学及病理明确诊断并进行分期。MPM的典型CT特征为腹膜不规则增厚、大网膜呈饼状受累、肠系膜密度增高、腹部脏器浸润、区域淋巴结肿大、肠壁粘连固定[3]。根据CT表现，MPM可分为以下3种。①湿型：腹膜弥漫性小结节、腹水、肠梗阻；②干型：腹腔内单发或多发的较大肿块，无腹水；③混合型：同时兼有上述两类的CT特征。病理是MPM的确诊依据，WHO将其分为上皮型、肉瘤型和混合型(双相型)，上皮型占85.12%，非上皮型占14.88%[4]，其中，上皮型包括管状乳头型、微乳头型、梁柱状型、实体型等亚型[5]。

1.2 分期

1996年Jacquet等[6]提出腹膜癌指数(peritoneal carcinomatosis index，PCI)，对术中肿瘤负荷进行评估。将腹部划分为13个区域，每个区域的肿瘤负荷评分如下：0分，无肉眼可见肿瘤；1分，肿瘤直径≤0.5 cm；2分，肿瘤直径>0.5～≤5.0 cm；3分，肿瘤直径>5.0 cm或肿瘤融合。上述评分总和即为PCI，最高可达39分。2011年Yan等[7]在PCI基础上又构建了MPM的TNM分期系统(表1)，该系统涉及到肿瘤在腹膜内侵犯的程度(T分期)、腹腔内淋巴结转移(N分期)以及远处转移情况(M分期)，对于评估疾病进展及预后有指导意义。

表1 MPM的分期系统

T1：PCI 1～10分，T2：PCI 11～20分，T3：PCI 21～30分，T4：PCI 31～39分；N0：无区域淋巴结转移，N1：有区域淋巴结转移；M0：无远处转移，M1：有远处转移

2 治疗

目前，MPM的一线治疗方案为细胞减灭术(cytoreductivesurgery，CRS)联合腹腔热灌注化疗(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC)。然而，并非所有患者都适合该方案，我们需要根据病情进行个体化治疗。

2.1 CRS+HIPEC

CRS主要是指全腹膜切除，具体为6个步骤[8]：①大网膜±脾切除；②左上1/4象限腹膜切除；③右上1/4象限腹膜切除；④小网膜±胆囊切除；⑤盆腔腹膜切除；⑥幽门切除与消化道重建。临床上常用Sugarbaker细胞减灭程度(completeness of cytoreduction，CCR)评分法[8]评估术中的CCR：0分，术后无腹膜残余瘤；1分，残余瘤直径<2.5 mm；2分，残余瘤直径2.5 mm～2.5 cm；3分，残余瘤直径>2.5 cm，或存在无法切除病灶。手术指征[9]：①诊断明确；②年龄≤75岁；③ECOG≤2分；④无明显手术禁忌证；⑤无肝脏或远处转移；⑥术前评估预计能行完整的CRS。以下3个CT特点提示难以达到完全肿瘤细胞减灭[10]：①小肠节段性梗阻；②肿瘤与小肠及系膜交互存在；③小肠表面或系膜可见直径>5 cm的肿瘤结节。Verma等[11]报道197例CRS与379例未手术治疗总生存期分别为21、6个月(P<0.001)。Jin等[12]报道13例化疗组与22例CRS联合化疗组的中位生存时间分别为8、12个月(P<0.001)。Baratti等[9]对30例选择性腹膜切除与30例全腹膜切除进行比较，术后5年生存率分别为40.0%和63.9%(P=0.0269)。可见，全腹膜切除可延长MPM患者生存时间，提高生存率。

完成CRS后，可选择开放式或闭合式HIPEC。首先，将灌注导管置入腹腔，再将配置的化疗药液加热后行腹腔灌注，同时监测腹腔内温度，使化疗药液温度保持在(43±0.5)°C，持续灌注60～90 min[13]。适应证：①年龄20～75岁；②ECOG≤2分；③PCI<20分；④高危腹膜播散。禁忌证：①年龄>75岁或<20岁；②术前发现远处转移；③小肠系膜中～重度挛缩；④常规手术有明显禁忌证[14]。Yan等[15]报道372例HIPEC中位生存时间明显长于29例未行HIPEC者(HR=9.489，95%CI：0.219～0.713，P=0.002)，分别为56、23个月(P=0.049)。Verma等[11]报道197例CRS与216例CRS+HIPEC总生存期分别为21、61个月(P<0.001)。可见，HIPEC可延长CRS患者的生存时间。

同时，CRS+HIPEC的治疗方案也存在一些并发症。Raza等[16]综合分析30篇文献中2579例MPM接受该联合治疗方式，3级及以上并发症发生率为28%～41%，主要涉及肠漏、切口裂开、脓肿形成、心肺疾病、骨髓抑制等，围手术期死亡率为1%～11%。尽管CRS+HIPEC的不良事件发生率较高，但应当认识到未采用该方案的患者生存期更短[17]，2006年米兰共识会议明确CRS+HIPEC为MPM最有效的治疗方式[18]。

2.2 术后腹腔灌注化疗

2.2.1 术后早期腹腔灌注化疗(early postoperative intraperitoneal chemotherapy，EPIC) EPIC指术后第1～5天进行腹腔内化疗，可行性表现在：①术中腹膜表面易种植；②术后早期腹腔无粘连；③术中留置腹腔引流装置安全；④局部腹腔化疗可增加局部药效而不增加全身副反应；⑤在术后恢复期内实施和完成治疗，节约时间和金钱成本。Yan等[15]对401例MPM进行回顾性分析，94例EPIC与307例未行EPIC的中位生存时间分别为64、50个月，差异无统计学意义(P=0.58)。Schaub等[19]回顾性研究104例CRS+HIPEC，69行EPIC与35例未行EPIC的总生存期分别为67、35个月，亦无统计学差异(P=0.345)。McConnell等[20]回顾性分析198例MPM行CRS+HIPEC治疗，85例行EPIC治疗与113例未行EPIC的3、4级并发症发生率分别为44.7%和31%(P=0.05)，多因素分析提示EPIC可增加术后并发症的发生率(HR=2.40，95%CI：1.24～4.66，P=0.01)。综上，虽然EPIC可延长患者生存时间，但无统计学差异，而且并发症的发生率升高，所以是否建议行EPIC有待商榷。

2.2.2 术后长期常温腹腔灌注化疗(normothermic intraperitoneal chemotherapy，NIPEC) 术后长期NIPEC指术后半年内行6周期腹腔常温化疗，术后4～6周行腹腔置管化疗，每次连续5 d，每月1次；或21 d为一个周期，重复6周期；常用药物为紫杉醇和培美曲塞。适应证：①已接受CRS；②ECOG≤2分；③肝肾功能良好；④无骨髓抑制。Bijelic等[21]对9例MPM行CRS+HIPEC，进行NIPEC及全身静脉化疗共6周期，大多数出现1、2级并发症，主要表现为乏力、恶心、轻度腹痛等，只有1例出现导管相关感染，严重并发症发生率不高。Sugarbaker等[22]对HIPEC联合不同术后化疗方式进行比较，42例CRS+HIPEC、58例CRS+HIPEC+EPIC和29例CRS+HIPEC+EPIC+NIPEC的5年生存率分别为44%、52%、75%(P=0.0374)，接受NIPEC治疗者5年生存率明显升高(P=0.0108)。上述研究提示NIPEC在MPM治疗上有一定优势，然而，目前接受此类治疗患者人数较少，相关文献数量不足。因此，NIPEC能否成为MPM的有效治疗方式需进一步研究。

2.3 全身辅助化疗

新辅助化疗是在CRS术前3个月实施的全身化疗，常选以培美曲塞为基础的化疗方案，时间约为6周期。CRS术前化疗的效果目前尚不明朗。Kepenekian等[23]报道42例接受新辅助化疗者总生存期明显短于84例未行新辅助化疗者(HR=2.30，95%CI：1.07～4.94，P=0.033)，因此，对MPM患者行CRS+HIPEC不建议新辅助化疗，该治疗方式目前不被认可。

对于不能实施手术的患者可采取姑息性的全身化疗。目前，培美曲塞联合铂类作为一线辅助化疗方案，其他药物组合用于二线治疗[24]，治疗几周期后可再次评估有无手术适应证。Le Roy等[25]报道20例因PCI高而不能手术的患者经过双向化疗(腹腔化疗联合全身化疗)后PCI下降，其中11例行手术治疗，术中10例CCR评分为0分，且2年总生存率达到83.3%。

2.4 其他治疗方式

Zalcman等[26]胸膜间皮瘤的三期临床试验证实顺铂+培美曲塞+贝伐单抗与顺铂+培美曲塞的中位生存时间分别为18.8、16.1月(P=0.006)，从而推测该靶向药对MPM也可能有一定疗效。抗PD-1和PD-L1抗体已在多种肿瘤类型中取得显著疗效，免疫治疗也成为抗肿瘤治疗的新方向。然而，上述治疗手段在MPM中仍处于初步研究阶段。

3 预后

MPM总体预后较差，可能与年龄、术前实验室检查指标、病理类型、术中PCI值、CCR、分期、是否灌注化疗药物等密切相关。

Magge等[27]对65例MPM行CRS+HIPEC进行回顾性研究，结果显示年龄<60岁(HR=1.1，95%CI：1.02～1.1，P=0.001)，术中PCI<15分(HR=2.6，95%CI：1.1～6.2，P=0.04)和病理为上皮型(HR=5.5，95%CI：1.9～16.1，P=0.002)的患者围手术期死亡率低。可见，对于老年、术中肿瘤负荷较大以及非上皮型MPM患者，在围手术期管理方面需特别关注。Baratti等[9]报道 CCR 0～1分(HR=2.44，95%CI：1.45～3.97，P=0.001)，病理为上皮型(HR=3.37，95%CI：1.42～7.97，P=0.006)，全腹膜切除(HR=0.46，95%CI：0.21～0.99，P=0.048)及Ki-67≤10%(HR=2.87，95%CI：1.17～7.01，P=0.02)可延长患者的总生存时间。Alexander等[28]回顾性分析211例CRS+HIPEC，结果显示年龄<60岁(HR=2.05，95%CI：1.24～3.39，P<0.01)，病理为上皮型(HR=2.14，95%CI：1.17～3.91，P=0.01)，CCR 0～1分(HR=1.81，95%CI：1.11～2.95，P=0.02)和顺铂热灌注化疗(HR=2.58，95%CI：1.49～4.47，P<0.01)的患者总生存时间较长。Li等[29]多因素分析100例MPM接受CRS+HIPEC治疗，术前血小板计数>367×109(HR=2.42，95%CI：1.3～4.49，P<0.01)，CCR 2～3分(HR=2.70，95%CI：1.32～5.51，P<0.01)和术中PCI>20分(HR=2.81，95%CI：1.10～7.22，P=0.03)是预后的不利因素。Deraco等[30]对81例MPM行CRS+HIPEC进行多因素分析显示，术前血清白蛋白<3.5g/dL(HR=4.0，95%CI：1.9～8.4，P<0.001)，CCR 2～3分(HR=4.2，95%CI：2.0～9.0，P<0.001)和Ki-67>5%(HR=4.5，95%CI：2.1～9.5，P<0.001)是预后的不利因素。Kepenekian等[23]回顾性研究126例CRS+HIPEC，CCR 2～3分(HR=2.61，95%CI：1.13～6.04，P=0.025)和新辅助化疗(HR=2.30，95%CI：1.07～4.94，P=0.033)是预后的不利因素，此类患者总生存时间较短。因此，病理为上皮型，低Ki-67，术中PCI值低，选择全腹膜切除方式，手术切除彻底，使用顺铂热灌注化疗可改善患者总生存时间；老年患者，术前血清白蛋白水平低，血小板计数升高，接受新辅助化疗对总生存时间无积极作用。

Baratti等[31]回顾性研究108例CRS+HIPEC，病理为上皮型(HR=0.40，95%CI：0.19～0.82，P=0.013)，无区域淋巴结转移(HR=1.98，95%CI：1.13～3.47，P=0.017)，Ki-67≤10%(HR=2.55，95%CI：1.31～4.98，P=0.006)及免疫组化podoplanin阴性(HR=0.15，95%CI：0.05～0.48，P=0.001)可提高患者的无病生存期。Deraco等[30]分析81例CRS+HIPEC，ECOG 1～2分(HR=0.3，95%CI：0.1～0.8，P=0.01)，术前血清白蛋白<3.5 g/dl(HR=3.7，95%CI：1.8～7.6，P<0.001)，Charlson合并症指数>3分(HR=2.4，95%CI：1.3～4.5，P=0.005)，既往全身化疗(HR=2.5，95%CI：1.3～4.6，P=0.004)、Ki-67>5%(HR=2.7，95%CI：1.3～5.6，P=0.007)是无病生存的不利因素。Singhi等[32]对86例MPM行CRS+HIPEC进行分析，年龄≥60岁(HR=2.12，95%CI：1.20～3.75，P=0.01)，PCI越高(HR=1.07，95%CI：1.02～1.12，P=0.004)，CDKN2A丢失和(或)NF2缺失(HR=2.38，95%CI：1.15～4.94，P=0.019)不利于患者的无病生存期。综上，上皮型、肿瘤分期早、低Ki-67、podoplanin阴性可延长患者的无病生存时间，体能差、术前低蛋白、合并基础疾病、既往全身化疗、老年、高肿瘤负荷、CDKN2A丢失和(或)NF2缺失及术中有肿瘤残余的患者无病生存时间较短。

4 总结

MPM发病率低，由于无特异性临床表现，早期诊断率不高，且治疗效果欠佳，预后不良。近年来，随着分子生物学研究的深入，以及新技术和新方法的不断研发，MPM的早期诊断和治疗方法取得较大进展。虽然公认的CRS+HIPEC及后续的化疗有益于MPM患者的预后，但生存时间的延长仍有限。靶向药物及免疫治疗可能成为后续研究重点，为MPM的临床治疗和科学研究提供新的方向。