70岁以上老年非小细胞肺癌病人术后肺部感染的危险因素研究

张宇星 王宇 宋伟伟 袁炜炜 许伟 吴剑卿

肺癌是常见的、增龄相关的恶性肿瘤之一，居恶性肿瘤死因的第一位，手术仍然是肺癌最重要和最有效的治疗手段之一［1］。老年肺癌病人常合并各种基础疾病，器官功能减退，抵抗力低下，因此术后肺部感染风险增加。术后感染可延长病人住院时间，增加住院费用，影响预后［2］。本研究旨在了解70岁以上非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）病人术后肺部感染的危险因素，以期遴选出老年肺癌术后感染的预警因素。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2016年6月至2018年6月在江苏省人民医院胸外科行手术治疗NSCLC病人的临床资料141例，其中男79例，女62例，年龄70～83岁，平均（74.32±3.61）岁。 纳入标准：（1）经病理学证实为 NSCLC；（2）年龄＞70岁；（3）预计生存期超过3个月；（4）接受手术治疗；（5）术前均未出现感染或潜伏期感染。排除标准：（1）术前进行辅助放化疗者；（2）合并其他肿瘤者；（3）伴有感染性疾病致使中性粒细胞和（或）淋巴细胞异常者；（4）伴有自身免疫性疾病者；（5）术前肺部感染或其他感染性疾病者、行气管切开等创伤性操作或长期机械通气继发感染者、术前使用抗生素者、临床资料不全者；（6）心脏、食管、主动脉等胸腔器官受累，肿瘤分期较晚的病人；（7）术后不愿意进行相关指标评定的病人；（8）术后进行二次开胸手术的病人。所有病人或者其授权委托人均知情并同意本次调查。根据病人术后是否发生感染并发症，将其分为术后感染组（65例）和术后无感染组（76例）。本研究经江苏省人民医院伦理委员会批准（备案号：2018-SRFA-077）。

1.2 术后肺部感染诊断标准 参考中华医学会呼吸病学分会医院获得性肺炎诊断和治疗指南、欧洲呼吸病学会成人下呼吸道感染处理指南和美国胸科协会医院获得性肺炎诊断指南作为诊断标准，病人出现新的或进展的影像学肺部渗出阴影以及至少2个临床感染症状时［新出现的咳嗽、咳痰；肺部实变体征和（或）干湿性音；超过38.0℃的发热；血常规提示白细胞大于10×109／L 或小于 4×109／L；痰液增多或变为脓性］，诊断为肺部感染。

1.3 资料收集 记录病人的性别、吸烟史、合并症、病理类型、病灶位置、肿瘤最大径、肿瘤是否突破脏层胸膜、是否累及支气管、有无淋巴结转移、手术方式、术后并发症及术后住院天数等；按照美国国立综合癌症网络（NCCN）第8版TNM分期进行肿瘤分期（Ⅰ～Ⅱ／Ⅲ期）［3］；术前检测血常规并计算外周血中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、淋巴细胞与单核细胞计数比值（lymphocyte to monocyte ratio，LMR）和血小板与淋巴细胞计数比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）；Charlson 合并症指数（Charlson comorbidity index，CCI）依据病人现有及基础疾病严格遵照CCI评分标准及原则，每一项疾病参照最新国际疾病分类（international classification of diseases，ICD），通过检索分类编码证实疾病可纳入评分。

1.4 统计学方法 应用SPSS 23.0统计软件对数据进行处理，计量资料用均数±标准差表示，组间比较采用t检验；计数资料组间比较采用卡方检验；肺癌术后并发感染的危险因素首先用单因素二元Logistic回归筛选各影响因素，将筛选后P＜0.1的危险因素纳入多因素二元 Logistic回归分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组病人基础资料比较 2组年龄、吸烟史、CCI、病理类型、肿瘤分期、单核细胞计数、中性粒细胞计数、血小板计数、血红蛋白、白蛋白、D-二聚体、LMR、系统炎症综合指数（AISI）、发生呼吸衰竭、限制级抗生素使用、使用呼吸机的差异均无统计学意义（P＞0.05）。2组性别、淋巴细胞计数、NLR、PLR、全身炎症指数（systemic immune-inflammation index，SII）、术后住院天数、围手术期使用抗生素天数和抗生素联用组间差异有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。 见表1。

表1 2组临床资料比较（¯x±s）

2.2 2组临床病理特征比较 2组病人在肿瘤最大径、病灶数、是否淋巴结转移、是否累及支气管、是否微创治疗方面差异无统计学意义（P＞0.05）；2组病人在肿瘤突破脏层胸膜、术中淋巴结清扫、肺癌根治术联合淋巴结清扫方面差异有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。 见表 2。

2.3 术后感染危险因素的分析 将以上老年肺癌病人术前各影响因素进行单因素二元Logistic回归筛选，最终以术后是否感染为因变量，性别、术前淋巴细胞计数、NLR、PLR、淋巴结清扫和肺癌根治术联合淋巴结清扫、胸腔镜手术联合淋巴结清扫、围手术期使用抗生素时间、抗生素是否联用为自变量进行Logistic回归分析。 结果显示，女性（OR=2.66，95%CI：1.107～6.464）、围手术期使用抗生素天数（OR=1.176，95%CI：0.998～1.386）是老年 NSCLC术后感染的危险因素，术中淋巴结清扫（OR=0.337，95%CI：0.094～1.206）是老年NSCLC术后感染的保护因素。见表3。

3 讨论

肺癌是增龄相关疾病，肺癌确诊时平均年龄为70岁，2／3病人年龄大于65岁。手术是肺癌治疗最重要和最有效的手段之一。老年肺癌病人合并基础疾病，器官功能衰退，机体免疫力低下，容易并发术后肺部感染，严重者可出现败血症，增加死亡风险。因此我们对70岁以上老年NSCLC病人术后肺部感染的危险因素进行研究。

朱希燕等［4］研究认为性别不是影响老年肺癌术后发生感染的影响因素。国外一项研究表明，患有肺癌的女性病人，行肺癌手术切除后，其术后死亡率及并发感染率较男性低，这可能与女性肺癌病理类型常为腺癌或处于ⅠA期等有关［5］。而另一项研究表明，女性较男性肺癌术后有较高的死亡率及并发症发生率，这可能与女性雌激素分泌水平、吸烟相关，雌激素可进一步促进发生p53突变的肿瘤细胞增生和生长［6］。本研究中，2组病人的性别组间差异有统计学意义，即女性病人发生术后感染的概率显著高于男性病人。分析此结果可能是混杂因素在性别中分布不均所致，如抗生素使用、手术方式、手术时间、术中流血量、术后营养状况、基础疾病等存在关联。多因素Logistic回归分析结果显示女性是此队列病人发生肺部感染的危险因素。说明本研究仍提示性别是老年肺癌病人预后发展的一环因素，需引起足够重视。

表2 2组病人临床病理特征比较（n，%）

表3 肺癌术后感染多因素Logistic回归分析

国外相关报道显示肺癌术后感染的发生率在5.3%～22.0%之间［7-8］。肺部感染和急性呼吸窘迫综合征是最严重的肺癌术后并发症，病死率在22%～75%［9-10］。对于老年肺癌病人，呼吸道免疫功能降低、肺功能明显减退、呼吸道管理欠佳更易诱发术后感染并发症的发生［2］。目前，胸外科肺癌手术围手术期常规使用抗生素预防术后感染，且肺癌手术为Ⅱ类切口，符合抗生素使用指征。但相关研究表明围手术期预防性使用抗生素并不能降低肺部感染的发病率，且延长抗生素使用时间也不能有效抑制肺部感染的发生率［11-12］。老年肺癌术后肺部感染的高发病率与长期使用抗菌药物，可诱发菌群失调继发真菌感染或二重感染有关［13］。本研究141例肺癌手术病人均使用抗菌药物预防感染，多因素Logistic回归分析表明抗菌药物的使用天数为老年肺癌术后肺部感染的高危因素（OR=1.176，95%CI：0.998～1.386），与既往研究结果一致。围手术期起点抗菌药物的使用种类对肺部感染发生率影响较大，依据《抗菌药物临床应用指导原则》（2015年版）指出肺部手术病人应选择第一、二代头孢菌素。抗菌药物的限制级别越高，越容易发生病原菌耐药问题。外科大夫常根据临床经验，认为使用抗菌药物级别越高，使用时间长对病人有利，但选用广谱高效的抗菌药物，不仅容易诱导细菌耐药性的产生，给后续的治疗带来困难，也增加了病人的经济负担［12］。本研究使用频次较高的抗菌药物是头孢唑肟、头孢哌酮钠他唑巴坦和头孢地嗪，均为起点级别较高的抗菌药物。因此，在未来进行老年肺癌手术时应评估病人抗菌药物的合理应用，如结合手术种类的常见病原菌和病人易感因素等；同时医院感染相关管理部门需严格把关抗生素的使用情况，对于预防老年肺癌手术病人术后肺部感染发生具有重要意义。

既往研究报道老年肺癌术后感染并发症的发生率与基础疾病相关［14］，但本研究中2组病人CCI差异无统计学意义。考虑本队列病人为术前术后经过有效的治疗干预，减少病人自身基础疾病对肺癌手术的影响。赵守华等［15］研究498例70岁以上老年肺癌手术病人的术后严重并发症，结果表明慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、高血压等基础疾病不是术后发生严重并发症的独立危险因素。王宇绍等［16］同样得到上述相似的结论，因此基础疾病的类型与肺癌术后并发感染的相关性及基础疾病控制程度均需在未来更大规模队列研究中证实。本研究术后使用呼吸机辅助治疗者仅有2例，例数较少，因此在未来研究中，对肺癌术后呼吸机的使用应进一步研究。

总之，性别、抗生素使用时限对老年NSCLC术后肺部感染有预警作用，亟待加强对这部分病人的术前评估和术后感染防控管理。