容积ADC直方图分析在鉴别肝内肿块型胆管细胞癌与肝细胞癌中的价值

邹显伦 罗彦 汤浩 李震 沈亚琪 胡道予 彭健

肝内胆管细胞癌是继肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC） 之后第二常见的原发性肝癌，且近年来发病率升高[1,2]。肝内胆管细胞癌可分为三种类型：肿块型、管周浸润型和管内生长型，其中，肝内肿块型胆管细胞癌（intrahepatic mass forming cholangiocarcinoma,IMCC）是最常见的类型[3-5]。IMCC 与HCC 具有不同的生物学行为及预后，两者的治疗方法也有很大区别[1,6,7]。因此鉴别IMCC与HCC 对治疗方式的选择及患者预后，具有重要意义。

甲胎蛋白（α-fetoprotein,AFP）是临床上常用的筛查和诊断HCC 的肿瘤标志物，但约30%～40%的HCC 患者AFP 呈阴性[8]。CT 或MR 动态增强常用于肝脏局灶病变的诊断与鉴别诊断，但在肾功能不良患者中应用受限。扩散加权成像（diffusion-weighted imaging,DWI）通过检测生物组织内水分子状态的改变而间接反映组织结构及细胞密度等信息，可以在分子水平对组织内水分子进行研究的功能成像方法[9,10]； 扩散加权系数（apparent diffusion coefficient,ADC）直方图分析可得到多种参数，间接反映肿瘤的组织病理学特点，用于疾病鉴别诊断、预后评估、疗效评估等方面[11-15]。常规ADC 值测量分析选择病灶的单一或部分层面作为兴趣区域（region of interest，ROI），ROI 的放置因人而异，测量结果可能存在偏差，且只能反映病灶部分区域的信息，而容积ADC 直方图则可反映病灶整体信息，并且测量的可重复性更高[16]。本研究探讨容积ADC直方图分析在鉴别IMCC 与HCC 中的价值。

资料与方法

1.一般资料

搜集2014年4月～2016年11月，在3.0 T MR扫描仪行肝脏DWI 检查的病人，按以下纳入标准，最终131 例纳入研究。纳入标准：（1）经手术或穿刺病理证实为IMCC 或HCC；（2）MR 检查前未进行化疗或放疗；（3）MRI 图像质量满足要求，无严重伪影。131 例病例中，每个均为单发病灶，包括33 例IMCC（其中男22 例，女11 例；平均54.2±10.0 岁；病灶大小范围16～136 mm，平均病灶大小55.9±27.0 mm）和98 例HCC（其中，男80 例，女18 例； 平均51.9±12.1 岁； 病灶大小范围15～139 mm，平均病灶大小55.8± 31.3 mm）。按AFP水平，将98 例HCC 进一步分为两个亚组：AFP正常组（AFP≤25 ng/ml，共44 例，记为HCCAFP正常组）及AFP 异常 组 （AFP＞25 ng/ml，共54 例，记为HCCAFP异常组）。

2.检查方法

所有患者均在3.0 T MR 扫描仪（GE HD 750）上完成检查，扫描采用32 通道腹部线圈并施加呼吸门控技术。患者空腹准备4 h 以上，检查前行呼吸训练。扫描参数如下：（1）冠状位T2WI 参数：TR/TE 1800/68 ms；层厚6 mm；层间距1 mm；（2）轴位T1WI（LAVA-FLEX）参数：TR/TE 3.7/1.1 ms；视野360～400 mm；层厚5 mm；（3）轴位T2WI 参数：TR据呼吸频率变化，TE 61 ms；视野360～400 mm；层厚6 mm；层间距1 mm；（4）轴位DWI 检查采用单次激发平面回波技术，b 值选择0、800 s/mm2，TR据呼吸频率变化，TE 采用最短时间； 视野360～400 mm；层厚5～6 mm；层间距1 mm；矩阵128×160；带宽250 kHz/pix。

3.数据处理及统计分析

将扫描所得DWI 图像原始数据以Dicom 格式拷贝并导入医学影像专用分析软件Firevoxel中，由2 名具有3年以上腹部影像诊断经验的放射科医师采用盲法逐层勾画出肿瘤的边界轮廓，生成一个3D ROI，运用单指数模型的计算公式，计算生成肿瘤病灶的容积直方图。应用SPSS 17.0进行数据统计和分析，得到定量参数，包括ADC平 均 值 （ADCmean）、ADC 中 位 数 （ADCmedian）、ADC第10百分位数（ADC10%） 、ADC 第25百分位数（ADC25%）、ADC 第75 百分位数（ADC75%）、ADC 第90 百分位数（ADC90%）、熵、偏度和峰度。取2 名医师的平均值作为最终结果进行后续分析。

应用Kolmogorov-Smirnov 检验参数的正态性，并根据正态性检验结果，选择相应统计学检验方法（独立样本t 检验或Mann-Whitney U 检验），比较两组病例各参数差异。对于有统计学意义的参数，应用受试者工作特性曲线 （receiver operating characteristic curve，ROC）分 析 其 在 鉴 别IMCC 与HCC 中的诊断效能，确定最优参数值及相应截断值、敏感度和特异度。

结 果

1.两名医师测量的一致性

两名医师测量ADCmean、ADCmedian、ADC10%、ADC25%、ADC75%、ADC90%、偏度、峰度和熵的组内相关系数（intraclass correlation coefficient,ICC）如表1 所示，所有参数一致性良好或优秀。

2.ADC 直方图表现

IMCC 组与HCC 组及两个HCC 亚组的ADC直方图参数测量结果及比较结果如表1 及表2 所示。IMCC 组的ADCmean、ADCmedian、ADC10%、ADC25%、ADC75%、ADC90%和熵均高于HCC 组及两个HCC 亚组（P＜0.05）。IMCC 组的峰度低于HCC 组，但结果无统计学差异（P＞0.05）。两组的偏度值无统计学差异（P＞0.05）。典型IMCC 和HCC 的常规MRI、DWI 重组ADC 分布图、ADC 直方图见图1～3。

3.ADC 直方图参数的诊断效能

如 表2、3 所 示，ROC曲线分析结果表明：对IMCC 组（n=33）与HCCAFP正常组（n=44），ADC75%的曲线下面积（area under curve,AUC）最大（0.746），对IMCC 组（n=33）与HCCAFP异常组（n=54），ADCmean的AUC 最大（0.832）。对IMCC 组（n=33）与HCC总组（n=98），ADC75%的AUC 最大（0.791）。以141.25×10-5mm2/s 为截断值，ADC75%鉴别IMCC 与HCC 的敏感度和特异度分别为69.7%和77.6%。

讨 论

IMCC 和HCC 的鉴别诊断对治疗决策的选择及预后非常重要。HCC 患者常常合并AFP 异常增高，但约有30%～40%的HCC 患者AFP 呈阴性[8]，对于这类患者，AFP 指标显然无法作为鉴别诊断的依据。临床上常采用动态增强方法鉴别IMCC与HCC，但这种检查方法在肾功能不良人群中应用受限。本研究采用无创、无需使用对比剂的方法鉴别这两种肿瘤，结果显示除偏度和峰度外，ADC直方图定量分析参数对鉴别IMCC 和HCC（不论AFP 水平正常与否）具有一定价值。

表1 IMCC 与HCC 的ADC 直方图参数结果及测量一致性

表2 IMCC 与HCC 的ADC 直方图参数比较结果及曲线下面积

本研究结果显示，IMCC 与HCC 的ADC 值有统计学差异，这与之前的一些研究结果不一致。Onur 等[17]及袁灼彬等[18]研究发现，胆管细胞癌与肝细胞癌的ADC 值无差异。Asayama 等[19]的研究结果表明，IMCC 的ADC 值与低分化肝细胞癌很接近，无明显差异。本研究与上述研究结果不一致的原因可能有以下几点：首先，不同研究之间应用的MR 扫描仪及DWI 技术不同，这可能会对结果产生影响。其次，ADC 的测量方法不同也可能导致结果差异。上述研究中，研究者通过选择肿瘤某一层面勾勒ROI，从而计算得到肿瘤的ADC 值，这种方法存在选择偏倚，ROI 的放置可能因人而异，从而可能影响结果。本研究采用容积计算方法，选取肿瘤的所有层面计算ADC 值，这种基于整个肿瘤体积的测量结果，可以减少选择偏倚，可重复性更高，能更准确反映肿瘤的特征[16]。此外，入组病例的不同也可能会对结果产生一定影响，这是本研究及之前研究的一个不足，有必要进行大样本研究。

表3 ADC 直方图参数鉴别诊断IMCC 和HCC 的效能

图1 男，48 岁，肝内肿块型胆管细胞癌。a）T2WI 示肝左叶肿块，其内信号不均；b）DWI 重组ADC 分布图；c）ADC 直方图示病灶大部分体素在较高ADC 值范围 图2 男，70 岁，肝细胞癌，甲胎蛋白水平为2.54 ng/ml。a）T2WI 示肝左叶肿块，其内信号较均匀；b）DWI 重组ADC 分布图；c）ADC 直方图示病灶大部分体素在较低ADC 值范围 图3 男，49 岁，肝细胞癌，甲胎蛋白水平为8277.00 ng/ml。a）T2WI 示肝左叶肿块，其内信号较均匀；b）DWI 重组ADC 分布图；c）ADC 直方图示病灶大部分体素在较低ADC 值范围

研究结果表明，IMCC 组的ADC 值显著高于HCC 组及两个HCC 亚组。在组织病理学上，IMCC的肿瘤细胞主要排列在周边区域，而中央区域则是大量的疏松纤维结缔组织，从而导致更高的ADC 值[5,20]。而在HCC 中，中央大量纤维结缔组织较少见。IMCC 的这种组织病理学结构使得周边含紧密肿瘤细胞的区域扩散受限，而中央区域因含疏松纤维结缔组织而扩散受限减轻，在DWI 图像上呈现“靶征”。在一项定性研究中，DWI 靶征被认为是鉴别小IMCC 与小HCC 的重要特征[21]。

熵表示图像中纹理的非均匀程度，纹理复杂时熵值大[22]。本研究发现，IMCC 组的熵值显著高于HCC 组，可能提示IMCC 比HCC 具有更高的异质性。IMCC 包含许多不同的组织，如纤维结缔组织、凝固性坏死、黏蛋白、钙化等复杂成分，这可能导致其熵值升高[3,23]。峰度反映了分布的峰值，是直方图分析中概率分布形状的度量。本研究中，IMCC 的峰度低于HCC。IMCC 因在组织病理学上包含许多复杂成分，其ADC 值可能更趋于分散，在ADC 直方图中呈现平坦的峰。本研究中IMCC与HCC 的峰度值没有达到统计学差异，且峰度的变异系数较大，有必要扩大样本量并对峰度进行进一步研究，探讨其代表意义及在肿瘤鉴别诊断中的作用。

本研究存在的不足：（1）为回顾性研究，选择偏倚不可避免。（2）研究样本中IMCC 的病例数偏少，未对肿瘤进行分化程度分组。（3）肿瘤的影像表现未与其病理特征进行精确对应。（4）本研究重点探讨了单b 值DWI 的应用，对于高b 值及多b 值DWI 的应用，有待进一步分析。

总之，容积ADC直方图分析作为一种无创、无需使用对比剂的方法，在鉴别肝内肿块型胆管细胞癌与肝细胞癌中具有一定价值。