化微生物为活工厂——弗朗西斯·阿诺德的传奇

编译 传植

这位诺贝尔化学奖得主利用自然规律替代了从零开始的新生化试剂合成过程，成果颇丰。

“工程师的真言，”加州理工学院化学工程教授弗朗西斯·阿诺德（Frances Arnold）认为，正是“保持简单而直白（Keep it simple,stupid）。”阿诺德博士2018年成为历史上第5个获得诺贝尔化学奖的女性，她的故事却不那么简单直白，反而有时具有洛可可风格。

我们来看看她办公室墙上挂着的那些光彩瞬间。有一张2013年的照片：奥巴马总统笑容洋溢，庆祝阿诺德博士获得美国国家科技创新奖章。

当时一定很开心吧？“当然，”阿诺德博士说，“除了送获奖者的小巴士在白宫门口停下时突然着了火。车里都是烟，车里的人挣扎着、叫喊着逃到车外，扶老携幼——迎接我们的却是一群特勤局的特工，用枪对着我们这些获奖者的脑袋。”

“他们一定觉得我们是恐怖分子，”阿诺德博士说，“我们当时都觉得他们要开枪了。”

好，让我们再来看看这一张：阿诺德博士和英国女王的合影，光彩照人。

这又是个有趣的故事！当时阿诺德博士和她16岁的儿子乔·兰格（Joe Lange）从加利福尼亚花了12小时飞到英国，边境工作人员问她来英国的缘由。阿诺德这位炙手可热的名人，宣称她当晚要去一个招待会和女王会面。

“真的吗？”工作人员相当怀疑，看了看她有些不修边幅的样子，“您是做什么工作的呢？”

“化学工程师。”

“那劳驾您告诉我您之后的行程如何安排呢？”

“我之后要去意大利总统府参加一个颁奖仪式。”阿诺德博士回答。

“女士，”工作人员说道，“如果您要去白金汉宫，您得有请柬。我能检查一下吗？”

“哦，我没随身带着，”阿诺德博士说，“我把它放手提箱里了。”

“到此为止，”工作人员合上他的分类簿，抓起阿诺德和乔的护照，“请跟我来一趟。”

母子二人于是在机场滞留了两个半小时，直到工作人员确认了她说的是实话，最终二人差点没赶上招待会。

“他们准觉得我是个疯子，”阿诺德博士说，“显然有很多60岁的女人说她们要见女王。”

这两个故事都佐证了阿诺德博士的另一个行事准则：“不要认为你能掌控生活，最好的选择是去适应，去计划，去灵活面对，去感知环境并做出反应。”

或者干脆不做反应，“乔之后对我说：‘妈妈，你下次最好闭上嘴。’”

工程师的梦想

那时的阿诺德博士62岁，已经功成名就，她的想法是：与其让人去进行实验，不如让位于一个比任何武装警卫甚至国家元首更强的力量——进化。

让阿诺德博士名扬天下并获得诺贝尔奖的，是她开发的一种称作定向进化的技术，能够合成大量新的酶或其他生物分子，用途甚广，像制造化学药剂的解毒剂，或制造干扰农业害虫交配的物质，又或是在环保的冷水中去掉衣物上的污渍，也可以让人们不用有害的金属催化剂来制造药物。

照常理来说，合成新的蛋白质应该是先进行精确计算，然后将部分组装成整体，但许多蛋白质化学家却屡战屡败。阿诺德将之让位于进化演算法，让其进行蛋白质的组装和优化。

这种方法确实实现了工程师们的梦想——简明。

你先拿出一个你感兴趣的某种功能的蛋白质，譬如在高温中稳定或是能够神奇地分离掉脂肪。然后用聚合酶链反应这种常规试验技术，随机地让编码这个蛋白质的基因发生变异。

接着就需要瞧瞧产生的新蛋白是否在一些能力上有小小的提升，譬如活性变得更高了，或是出现了新功能的蛛丝马迹，又或是一些功能在以前无能为力的条件下可行了。

然后就是要让升级版的蛋白质继续变异，并筛选出具有更强功能的蛋白质，由此按需要进行重复操作。这里可以用大肠杆菌进行试验，或是选择从冰岛一个温度超过175华氏度（约79.4摄氏度）的温泉中分离出的外来微生物。

接着还需要用抗生素处理蛋白质和其载体微生物，就像人们对病原微生物滥用抗生素，但这里的目的却是为了让微生物应对生存挑战，去适应并存活下来。

通过定向进化，阿诺德博士的实验室成功培养出自然界中未曾发现的具有某种功能的微生物。有些能够把定义生命的元素碳和硅——沙子、玻璃和计算机芯片的材料，但迄今为止还不是生命的元素——拼接在一起。（除非你是硅基生命Horta，《星际迷航》中那个出名的和Spock进行灵魂交流的石头状生物。）

这一切仅需要对细菌的细胞色素c这种蛋白质进行几次变异调整。

“我们第一次证明了生命体可以用自己的方式把碳和硅用化学键连起来，”阿诺德博士实验室的博士后詹妮弗·坎（Jennifer Kan）进行了这个实验，她说，“甚至都不需要重复很多次就能达到目的。”

那碳和硼能不能结合起来呢？又或者一个弯曲度很高的碳环，可以具有像盘曲起来的弹簧那样的能量——这些化学键从未或者极少在自然界中被发现，直到定向进化的出现为之指明了道路。

2018年12月，斯德哥尔摩，阿诺德博士从瑞典国王卡尔十六世·古斯塔夫手中接受诺贝尔奖

“我们在实验室发现自然能以我们未曾想到过的方法产生化学物质，”阿诺德博士说，“我们正不断为生物的化学世界添砖加瓦。”

加州理工学院主持“爱因斯坦全集计划”（Einstein Papers Project）的阿诺德博士的亲密朋友戴安娜·柯默思-布赫瓦尔德（Diana Kormos-Buchwald）说：“弗朗西斯本质上来说开创了进化化学这一领域。传统上是对化学物质进行分析，然后通过标准的化学合成方法来尝试制造化学物质，但她发明的方法是用自然本身来拓展生物或化学上重要分子可能的衍生物。”

阿诺德博士的另一句真言是：自然从不在乎你的计算如何。阿诺德的团队在分析了进化上的变异后，找到了调整蛋白质功能最为有效的变异位点，而这些变化出现在了各种出乎意料的地方。

“有些变异可能离蛋白质的活性位点很远，或者在蛋白表面，”她说，“大家认为无关紧要的地方恰恰成了关键。我开心地拿着结果去找生物化学家：‘你看，你没能预测到这个，但我直接找到了。不仅这次，我以后都会这样找到它们。’这想必惹毛他们了。”

在探索生化键的奥秘时，阿诺德博士的动力不只是单纯的好奇心。（说真的，为什么自然没有利用这个星球上充沛的硅元素来造一个地球版本的Horta？）

作为一个拥有普林斯顿大学机械和航天工程学士学位、加州大学伯克利分校化学工程博士学位的“正统工程师”，阿诺德博士的动力还是要创造有用的东西。

同时，因为她又是个环境保护人士，她的“有用”也意味着环保。

相对于传统上依赖溶剂、塑料和贵金属的工艺，定向进化能够创造出特化的酶来进行想要的反应，更加清洁，效率也更高。

“我所有的项目都关注可持续性和生物修复，以更干净的方法行事，”阿诺德博士说，“一些学生会说他们想做帮助他人的事情。那么我会说，人类已经得到了足够的帮助，为什么不去帮助这个星球呢？”

她创建了一些公司，包括由珍·古道尔（Jane Goodall）热情支持的Provivi公司，致力于开发清洁、低廉的大规模合成昆虫交配信息素的技术手段，以此赶走农作物害虫，而非把它们杀死。

4月，阿诺德博士和她过去的3个博士后开始筹办新的公司Aralez Bio，将用定向进化作为技术手段为药品公司设计定制氨基酸生产技术。

就现在来看，整个制药业都异常“不环保”，新公司的首席科学官克里斯蒂娜·博维利（Christina Boville）评价道。

“相比产出，他们正制造着百倍的废料，”她说，“我相信我们能做得好得多，因为我们的技术确实有效。”

年轻的企业家有资本这般乐观——创业失败的概率大概有90%，而阿诺德博士在2005年创办的3家公司到现在还在经营。

不言放弃

阿诺德博士是如此独特，她展现出他人少有的迷人自信，尤其作为一位女性——或许这是因为她是家里5个孩子中唯一的女儿。

“我比男孩子还像男孩子。”她说。

她也十分聪明，小学时就开始提前上高年级的课程了，但并没有因此趾高气扬。

“她热情而体贴，同时做事严谨，不说废话，”加州理工学院的化学工程教授米克黑尔·夏皮罗（Mikhail Shapiro）说，他2005年认识了阿诺德教授，当时他研究生一年级，向阿诺德教授寻求过帮助，“我以她为楷模。”

阿诺德博士有军人的气质，也有些反传统。她的祖父是一位三星中将。父亲是个核物理学家，同时还在预备队中。但她却表现得相当逆反，甚至在14岁就离开家，自己住到匹茨堡，做过服务生、出租车司机，在爵士乐俱乐部和披萨店打工谋生。

“但凡你能想到的，我都做过。”她说。当父母听说她想去普林斯顿大学之后都很惊讶，但开心地为她交了学费。尽管在政见和哲学观念上与父亲争执颇多，阿诺德和父亲还是保持着亲密的关系，直到他2015年去世。

“我们总是吵架，”她说，“但他是懂我的。”

她旅居世界各地，独自一人往返南美和印度尼西亚，摩旅穿越欧洲和土耳其。她会说5种语言，会弹吉他、钢琴，还会管风琴。

11月， 阿 诺德博士会像林-曼努尔·米兰达和杰夫·贝索斯一样，在史密森尼国家肖像馆参加美国肖像典礼，她很快成为美国的名人。

她的办公室里堆满了成箱的奖杯和被邀去世界各地演讲的“毫不夸张有上千的邀请函”。

阿诺德博士几乎在加州理工学院工作了一辈子，这里总共出过38位诺贝尔奖得主，但她是第一位女性。

“我不介意成为一个名人，”她说，“因为我的照片比我本人要好看。”其实并不是这样。

她的朋友称赞她出众的厨艺。她建成于1948年的加州牧场风格的房子雅致而舒适，位于帕萨迪纳附近，花园里种了橘子、橙子、蓝莓、柠檬、金橘、洋蓟、羽衣甘蓝、黄瓜、土豆、薄荷和香料，多到可以自给自足，甚至分给当地的食物赈济处。

这种生活确实很美好——但没有什么是十全十美的。

第一次婚姻，她嫁给了生物化学家杰·贝利（Jay Bailey），在20世纪90年代早期结束，贝利在2001年因结肠癌去世。2004年，阿诺德博士被诊断患有乳腺癌，已经转移至淋巴结，她经历了18个月折磨人的手术、放疗和化疗，同时养大了3个小男孩，还保持每周工作60小时。

“我以前的记忆力和相机一样好，”她说，“但化疗毁了它。”

2010年，阿诺德博士事实婚姻的丈夫、宇宙学家安德鲁·兰格（Andrew Lange）自杀，留下阿诺德博士吞声忍泪，到现在也没能完全原谅他。

2018年秋天，阿诺德博士和她的儿子詹姆斯·贝利（James Bailey，左）、乔·兰格（右）在加州理工学院。阿诺德博士另一个儿子威廉·兰格2016年因事故去世

但最伤心的莫过于她的次子威廉·兰格（William Lange）2016年意外死亡，年仅20岁，她至今不愿提起这件事。

“弗朗西斯的生活绝不一帆风顺，”加州理工学院的神经科学家、也是阿诺德博士亲密朋友的薇薇安纳·格拉迪纳鲁（Viviana Gradinaru）说道，“但尽管生活如此，她还是获得了诺贝尔奖。”

若别人因此过度称赞阿诺德博士的骨气，她会有些不耐烦。

“没有人的生活是顺风顺水的，”她说，“想想叙利亚的人民，我有朋友是大屠杀的幸存者。那我面对我的生活该怎么样，放弃吗？告诉自己撑不下去了吗？不。我还有其他的孩子。我实验室还有一群年轻人。我为什么要放弃呢？”

首先，你得知道你不能掌控你的生活。接着你要振作起来，拿起你的请柬，去见女王。