血必净注射液治疗重症胰腺炎合并急性呼吸窘迫综合征临床研究※

● 常 晓 王 玲 陈俊腾 林 博 徐慕娟 张 忠

重症胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)是重症监护病房(ICU)中常见的涉及多器官和系统功能障碍的疾病，病情凶险，消耗医疗资源多，且病死率高[1]。尽管医护质量、影像学检查和治疗技术在不断改进，其病死率仍然居高不下，高达36%～50%[2]。急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)是此类患者的常见并发症，增加了原发病的治疗难度，其发生率约占60%，病死率高达50%[2]。据研究报道，血必净注射液具有抑制炎症因子释放、改善免疫紊乱的作用，在SAP患者中应用普遍[3]。本研究在西医规范化治疗和呼吸机辅助通气基础上应用血必净注射液治疗SAP并ARDS患者，现将其疗效情况报道如下。

1 资料和方法

1.1一般资料本研究根据纳入标准及排除标准，共收集2016年1月-2019年1月因SAP并ARDS入住深圳市中医院ICU的60例患者，应用单盲(单盲对象为患者)随机(随机数字表)法分为观察组和对照组各30例。观察组男18例，女12例，平均年龄(51.3±7.2)岁，平均APACHE II评分(22.5±5.3)分，平均氧合指数(198.5±18.7)mmHg。对照组男16例，女14例，平均年龄(53.6±7.9)岁，平均APACHE II评分(24.3±6.1)分，平均氧合指数(201.7±20.2)mmHg。两组的一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2诊断标准重症胰腺炎的诊断标准根据2014年中华医学会外科学分会制定的诊断标准[4]：①急性发作的持续性上腹部剧烈疼痛；②血清淀粉酶和/或脂肪酶活性至少高于正常上限值3倍；③腹部影像学检查符合AP影像学改变；④有持续(>48h)的器官功能衰竭。ARDS的诊断标准依据2012年柏林标准[5]制定：①氧合指数(PaO2/FiO2)≤300mmHg；②此次发病前无COPD、间质性肺病等肺部基础疾病，并排除急性左心衰竭。

1.3纳入标准①符合SAP并ARDS诊断；②年龄18～60岁；③获得患者或患者家属知情同意并签署知情同意书；④观察期间按要求完成治疗及指标监测[6，7]。

1.4排除标准①严重心肝肾功能障碍；②过敏体质；③既往有肺部疾病史；④妊娠哺乳期女性；⑤存在出血倾向或凝血功能紊乱；⑥近期使用过激素或免疫抑制剂；⑦使用乌司他丁、痰热清等其它具有抗炎作用药物；⑧患有全身转移的恶性肿瘤或其它严重影响预后的基础疾病。

1.5治疗方法

1.5.1 基础治疗 两组患者均需按指南接受规范治疗：①禁食水，胃肠减压；②抗感染；③抑制胰酶分泌；④扩容，维持生命体征稳定及水、电解质平衡；⑤营养支持治疗；⑥加强重要脏器监测，支持脏器功能，积极防治多器官功能障碍综合征(MODS)[8]。

1.5.2 纠正低氧血症 所有患者在入院后立即采取鼻导管或面罩吸氧治疗，对严重缺氧、呼吸疲劳、意识水平下降等有创通气临床指征的予行气管插管机械通气。

1.5.3 外科引流或手术 具有外科引流或手术指征的根据专科会诊意见行相关原发病治疗。

1.5.4 研究药物治疗 在上述治疗基础上，观察组予血必净注射液(天津红日药业，批号1605251)50mL加入100mL生理盐水(石家庄四药有限公司，批号1807063302)中静滴1小时，bid；对照组予生理盐水(石家庄四药有限公司，批号1805283502)150mL静滴，bid。研究药物均予不透明棕色塑料袋包裹。两组患者均接受7天的研究药物治疗，于入住ICU及治疗第3、7天时收集临床信息资料，并随访至第28天。

1.6观察指标

1.6.1 通气相关指标监测 血气分析监测氧分压(PO2)，计算氧合指数(PO2/FiO2)，比较两组患者治疗前后的氧合指数、有创通气比例、平均有创通气天数。

1.6.2 腹内压(IAP) 采用经尿道膀胱压力(UBP)测定法检测。

1.6.3 全身炎症指标及肺泡炎症因子水平 比较两组患者治疗前后全身炎症指标C反应蛋白水平(CRP)、降钙素原(PCT)水平。比较两组治疗前后肺泡灌洗液的IL-6及TNF-α水平。在第3、7天分别行支气管肺泡灌洗术，灌洗目标区域根据胸片或胸部CT选择渗出最重区域(渗出分布较均匀者选择右肺中叶)

1.6.4 死亡率及ICU住院天数 28天病死率比较及在ICU住院天数。如患者死亡，将其住院天数剔除，仅计算死亡率。

2 结果

2.1两组患者治疗前后氧合指数及腹内压比较治疗前，两组患者的氧合指数及腹内压比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗第3天时，两组患者的氧合指数及腹内压较治疗前未见明显改变，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗第7天时，两组患者的氧合指数均较治疗前升高，腹内压均较治疗前降低，差异具有统计学意义(P<0.05)。观察组第7天时的氧合指数改善程度较对照组明显，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者治疗前后氧合指数及腹内压比较

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

2.2两组患者治疗前后炎症因子比较治疗前，两组患者的CRP、PCT、IL-6、TNF-α比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗第3天时，观察组与观察组的CRP、PCT较治疗前下降，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗第7天时，两组的CRP、PCT、IL-6、TNF-α均较治疗前下降，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗第7天时，观察组的CRP、PCT、TNF-α改善程度较对照组明显，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后炎症因子比较

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

2.3两组患者通气相关指标及28天死亡率、ICU住院天数比较两组患者的有创通气比例及28天死亡率对比差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。观察组的有创通气天数及平均住院天数较对照组低，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表3 两组患者的有创通气比例及28天死亡率比较[例(%)]

表4 两组患者的有创通气天数和住院天数比较

注：与对照组比较，#P<0.05

3 讨论

SAP是常见的急腹重症之一，发病原因与机制目前认为主要与高脂血症、酗酒、暴饮暴食和(或)合并胆道感染有关[9]。胰腺炎发生后，机体产生的白细胞介素、内毒素、肿瘤坏死因子能很快激发瀑布样的炎症反应，多重炎症因子不仅可以导致肺泡上皮细胞和内皮细胞损伤，引起弥散功能障碍，而且会引起肺泡毛细血管微血栓形成，造成通气/血流比例失调，引起氧合障碍，是导致患者需入住ICU的主要原因之一[10]。SAP并ARDS的机制目前主要认为是：①SAP产生的炎性介质造成肺组织毛细血管收缩、内皮细胞通透性增加和组织灌注不良；②炎症释放的活性胰酶引起肺血管内皮损伤；③循环功能障碍使肺组织缺氧性损伤[11]。尽管现代医学迅速发展，大大降低了SAP并ARDS患者的死亡率，然而目前总体疗效仍差强人意。

祖国医学中，SAP并ARDS的致病因素以“热、毒、瘀”为主，基本病机为热毒壅肺，宣降失司，气滞血阻，瘀毒互结，多属于热病范畴，符合温病学说热邪由气分逐渐深入营血分之说。治疗当以清热解毒，治气治血为要[12]。血必净为国家保密配方，主要成分为赤芍、川芎、丹参、红花等清热凉血活血药物，研究发现其可强效拮抗内源性炎症介质失控性释放的作用，增加血小板及纤维蛋白原的含量，增加血小板聚集力，改善弥漫性血管内凝血，提高超氧化物歧化酶活性，同时能够调节过高或过低的免疫反应，保护和修复应激状态下受损的脏器[13]。有实验研究发现，血必净能结合体内部分炎症靶点，如COX-2、IKK-2等，部分抑制该通路的炎症反应[14]，并能够有效地拮抗内毒素，抑制TNF-α及IL-6炎症因子的过度释放[15]。血必净注射液在我国已广泛应用于脓毒症患者的治疗，研究表明，血必净注射液具有改善脓毒症患者炎症、免疫和凝血等功能[16]。

本研究发现在常规治疗上加用血必净注射液，可更好地改善SAP并ARDS患者的肺氧合指数，降低全身炎症指标CRP、PCT及肺泡局部炎症因子IL-6、TNF-α水平，并能减少平均有创通气天数及平均住院天数。氧合指数是反应患者肺功能的重要指标；CRP、PCT是目前临床上广泛用来检测感染程度的有效敏感指标；肺泡局部IL-6、TNF-α是肺部炎症重要的促炎因子。血必净可能是通过抑制炎症、减轻免疫反应而达到治疗作用的。

但在本次研究中，血必净注射液并不能减少有创呼吸机的使用比例，对患者28天的死亡率影响与对照组比较未见统计学差异，这有可能是样本量偏少的原因，需进一步进行多中心大样本的研究。SAP并发ARDS的治疗主要为综合治疗，积极处理原发病，并对症处理患者的并发症，联合使用人工机械通气，使患者顺利度过危险期是抢救成功的关键。应用中药血必净注射液治疗，可减少患者炎症反应，降低腹腔压力和改善肺氧合功能，缩短插管及住院时间，减轻病人的痛苦及经济负担，值得在临床上进一步推广应用。