动脉化疗栓塞术联合氩氦刀冷冻消融治疗不可切除肝癌临床研究

何远春

(安徽医科大学附属六安医院，安徽六安 237005)

肝细胞癌(hepatocellular carc-inoma，HCC)死亡率高达 95.27%［1］.早期 HCC 患者手术切除、射频消融术(RFA)和/或肝移植是治疗的首选方案且效果显著，可提高生存期［2］.但是，近30%中晚期HCC患者失去治疗机会［3］.动脉化疗栓塞术(TACE)为不可切除的HCC患者首选姑息疗法.对于直径大于5 cm的肿瘤，尽管近期临床疗效较为满意，远期疗效仍不满意［4］.因此，TACE与其他疗法相结合，如射频消融术(RFA)、局部肝切除已被广泛应用并被证明可以显著改善患者预后和延长生存期［5］.氩氦刀冷冻消融术是治疗不可切除HCC患者的另一种替代治疗方案.与RFA相比，氩氦刀冷冻消融术具有独特的优点，包括在超声(USG)或计算机断层扫描(CT)下对正常组织边缘显示更加清晰，消融范围大，疼痛少，可降低肿瘤免疫抑制效应［6］.本研究主要探讨TACE联合氩氦刀冷冻消融术治疗不可切除HCC患者近期及远期临床疗效.

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年1月—2016年1月在安徽医科大学附属六安医院初次确诊的中晚期HCC患者90例，根据数字表法随机分为实验组(n=45例)及对照组(n=45).纳入患者临床症状、影像学表现和/或病理诊断明确;肝功能Child-Pugh分级A或B，肾功能正常.两组患者临床资料比较差异无统计学意义(P＞0.05).见表 1.本研究已经通过伦理委员会审定批准，患者及家属均了解研究的目的及意义，了解本研究可能的潜在风险及处理预案，并签署知情同意书.

表1 两组患者的一般资料Tab.1 General information of patients in two groups

1.2 方 法

1.2.1 TACE 治疗方法

两组患者均采用TACE治疗.采用Seldinger法穿刺股动脉，在腹股沟下方用穿刺针行股动脉穿刺，在X线透视及DSA造影下将导管置放于靶血管处，成功后先行诊断性肝动脉造影，明确肿瘤的位置、大小、数目及供血情况，再以导丝导管法选择性插管至肿瘤的供血动脉，采用“夹心面包”方式给药.先以化疗药碘油乳剂栓塞肿瘤末梢血管，继而注入阿奇霉素(25～50 mg)、顺铂(10～40 mg)、碘油(10～20 mg).TACE治疗间隔及次数依据影像学复查结果确定.

1.2.2 氩氦冷冻消融技术

观察组患者联合氩氦刀冷冻消融技术.通过患者术前B超或CT影像表现来选择正确的体位(仰卧位、俯卧位或侧卧位)，确定皮肤表面穿刺点、穿刺路径.常规皮肤消毒，给予2%利多卡因局部麻醉.使用Cryo-HitTM低温手术系统(以色列，氩氦刀专用冷冻穿刺探针，直径1.47 mm)，根据肿瘤大小确定冷冻探针数量.在B超或CT引导下，穿刺探针刺入肿瘤靶点，B超或CT影像再次确认氩氦刀的位置.治疗方式如下:氩氦刀温度降至175℃(冷冻时间10 min)，停顿3 min，接着开通氦气急速升温至45℃(时间1 min).上述步骤循环2次.肿瘤较大、肿瘤靠近邻近组织结构或已经侵入邻近组织冰冻消融范围会受到局部解剖结构的影响.在一个疗程内，消融70%～90%的肿瘤，残留肿瘤在第2个疗程中被冷冻消融.在冷冻消融过程中，密切观察患者身体变化，并要求患者告知治疗过程中是否有任何不适.定期对冷冻消融区行CT影像检查，术后密切观察患者是否有不良反应，如发热、疼痛等，以预防溶瘤综合征、出血等情况发生.

1.3 疗效评价

1)近期疗效:1个月后参照RECIST 1.1修订版标准分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定疾病(SD)和肿瘤进展(PD).总有效率(ORR)=(CR+PR+SD)/例数×100%.

2)远期疗效:采用电话结合门诊方式进行术后随访.患者总生存期(Overall Survival，OS)定义为随访时患者死亡、失访.

3)肝功能变化:测量两组患者术前1 d、术后7 d及术后30 d的谷丙转氨酶(ALT)、总胆红素(TBIL)、谷草转氨酶(AST)、白蛋白(ALB)含量.

4)并发症观察:术后观察及记录两组患者并发症发生情况，观察内容主要为发热、疼痛(VAS评分)［8］、咳嗽、腹水、恶心、胸腔积液、血小板减少、红细胞减少、低血压.

1.4 统计学分析

应用SPSS 21.0软件进行统计学分析，计数资料用百分率表示，采用χ2检验进行比较，计量资料以均数±标准差(珋x±s)表示，采用t检验进行比较，以P＜0.05为差异具有统计学意义.

2 结 果

2.1 两组患者近期疗效

观察组患者术后1个月治疗总有效率(ORR)高于对照组，且差异具有统计学意义(80.0%，62.2%，P＜0.05).见表 2.

2.2 两组患者远期疗效

两组患者均随访6～27个月，平均随访(18.24±5.67)个月.观察组随访期间患者死亡19例，对照组随访期间患者死亡28例.观察组的0.5，1，2 a生存率分别为 100%，84.4%，57.8%，对照组分别为100%，73.3%，40.0%.所有患者中位生存期为 14.9个月，其中，观察组的中位生存期为16.4个月，对照组的中位生存期为13.5个月，两组比较差异具有统计学意义(P＜0.05).见图 1.

表2 两组患者近期疗效Tab.2 Short-term efficacy of two groups n(η/%)

图1 两组患者总生存曲线Fig.1 Total survival curve of two groups

2.3 两组患者治疗前后肝功能改变

观察组及对照组患者术后7 d的ALT水平高于术前 1 d，且差异具有统计学意义(t=8.325，7.794，P=0.000);此外，观察组患者ALT水平高于对照组，且差异具有统计学意义(t=4.289，P=0.000).观察组患者术后7 d的TBIL水平高于术前1 d，且差异具有统计学意义(t=3.858，P=0.000);此外，观察组 7 d 的 TBIL水平高于对照组，且差异具有统计学意义(t=2.924，P=0.002).见图 2～5.

图2 两组患者治疗前ALT水平Fig.2 ALT level in two groups before and after treatment

图3 两组患者治疗前TBIL水平Fig.3 TBIL levels in two groups before and after treatment

图4 两组患者治疗前AST水平Fig.4 AST levels in two groups before and after treatment

图5 两组患者治疗前ALB水平Fig.5 ALB levels in two groups before and after treatment

2.4 两组患者术后并发症发生情况

观察组患者术后1 d VAS评分高于对照组，且差异具有统计学意义(t=4.825，P=0.000).见图 6.两组患者发热、咳嗽、腹水、恶心、胸腔积液、血小板减少、红细胞减少、低血压并发症比较差异均无统计学意义(P＞0.05).见表 3.

表3 两组患者术后并发症发生情况Tab.3 Postoperative complications in two groups n(η/%)

图6 两组患者治疗前VAS评分Fig.6 VAS scores in two groups before and after treatment

3 讨 论

肝细胞癌(HCC)死亡率高，近年来的研究［9］发现:TACE治疗后的肝癌完全坏死率低，远期疗效有限且需要多次治疗.此外，TACE治疗可加重HCC患者肝功能异常，限制TACE在临床的广泛运用.氩氦冷冻消融技术有高压常温氩气(冷介质)和高压常温氦(热介质)构成，氩气在刀尖迅速扩张，病变组织内的温度在60 s内达到－175℃，氦在刀尖同样迅速膨胀，通过快速将温度升高至40～45℃来融化冰球.冷冻消融基础研究［10］表明:细胞内冰晶形成可以迅速破坏细胞膜的流动性和渗透压平衡进而诱导细胞死亡.通过增加冷冻速度，细胞死亡的数量明显增加.在冷冻期结束时，解冻期开始，当氦迅速增加温度时，冰晶就会膨胀，这就导致了冰冻期形成的冰团爆炸，而这种爆炸破坏了肿瘤细胞.在加热期过后，又有一轮冰冻开始来破坏第一轮冷冻期逃脱的肿瘤细胞.经过2次冷冻和解冻循环后，病变组织可以完全被破坏.两组患者近期及远期的随访结果证实了TACE联合氩氦刀冷冻消融治疗效果显著.

氩氦刀冷冻消融可导致短期的肝衰竭现象，冻结的面积可以作为一个独立的预测因素，预测术后并发症是否会增加［11］.本研究结果表明:2种治疗方法联合起来并没产生并发症叠加效应.两组患者在术后并发症的发生率无差异.值得注意的是，观察组患者术后2个评价指标不同于对照组，即术后疼痛及肝功能.尽管观察组患者术后VAS评分高于对照组，但是临床观察所见，这种疼痛程度是在患者可以忍受的范围内.另一方面，观察组术后7 d的 ALT，TBIL 水平高于对照组(t=4.289，2.924，P=0.000，P=0.002).虽然此结果表明观察组患者术后肝功能障碍会加严重，但是，术后30 d的复查结果显示:两组患者ALT，TBIL水平与术前无差异.表明2种治疗方案对HCC患者没产生长期的肝功能影响，而且TACE联合氩氦刀冷冻消融对不可切除HCC治疗是安全的.

综上所述，氩氦刀冷冻消融作为一种新技术，与TACE联合治疗不可切除HCC是一种更加有效的方法，可改善患者预后，提高患者生存期.