药物治疗症状性动脉导管未闭对早产儿预后的意义*

陈 俊，田鸾英，吴秀娟，赵月乔，杨亚娟，吕钊志，何泳聪

(深圳市南山区妇幼保健院新生儿科,广东 深圳 518052)

动脉导管未闭(patent ductus arteriosus，PDA)是早产儿特别是极低出生体重儿常见的并发症，因主动脉血流通过动脉导管流向肺动脉，造成肺血流增多和外周脏器血流减少，容易导致呼吸、循环、消化功能障碍。但早期关闭动脉导管是否能够改善早产儿的预后还有许多争议，本研究选择诊断为sPDA的早产儿为研究对象，采用药物治疗方法来观察关闭动脉导管对早产儿预后的意义。

1 资料与方法

1.1研究对象符合sPDA诊断标准的早产儿：(1)具有以下临床表现任意2项：心率持续>160次/分、Ⅱ级收缩期杂音、脉压差>20 mmHg、 肝脾大、皮肤花纹、喂养不耐受、胸片提示肺血增多；并排除能导致上述表现的其它原因如感染、贫血、休克等。(2)心脏超声确定动脉导管未闭，并具备以下任意1项特征：①左心房/主动脉根部直径≥1.3 mm； ②动脉导管直径≥1.5 mm；③经导管的左向右分流。(3)并排除以下情况：心脏、肺、脑先天性畸形；治疗前已存在胃肠道出血、NEC活动期或其它需要禁食的情形。

1.2治疗方法经过家长同意后，按照随机数字表法随机给予对乙酰氨基酚或布洛芬口服。(1)对乙酰氨基酚(上海强生制药有限公司，对乙酰氨基酚混悬滴剂15 mL:1.5 g)每次 15 mg·kg-1，q 6 h，连续3天；(2)布洛芬(上海强生制药有限公司，布洛芬混悬滴剂15 mL:0.6 g)每次10 mg·kg-1，q d，连续3天。全部研究对象均于疗程结束后24 h内再次接受心脏超声检查，如动脉导管未关闭，则立即开始第二疗程，给药方法同第一疗程，第二疗程结束后24 h内再次行心脏超声检查以明确动脉导管是否关闭。其它治疗按照早产儿诊疗常规进行，研究终点至研究对象出院。

1.3评价指标比较两个疗程结束后动脉导管关闭组和未关闭组早产儿之间机械通气天数、NCPAP天数、达到全肠内营养的日龄、住院天数，以及BPD、NEC、PIVH的发生率。

1.4统计学方法采用SPSS 18.0统计软件，计量资料正态分布用t检验，非正态分布用非参数Mann-Whitney秩和检验；计数资料采用Pearson Chi-Square检验或Continuity Correction。

2 结 果

2.1一般资料2015年7月至2018年12月在我科住院符合纳入标准的早产儿92例，口服对乙酰氨基酚治疗48例，口服布洛芬治疗44例，动脉导管成功关闭75例，未成功关闭17例。动脉导管关闭组早产儿和未关闭组早产儿在胎龄、出生体重、性别、动脉导管直径、左心房/主动脉根部直径、产前激素使用、胎窘、治疗药物选择、肺表面活性物质(pulmonary surfactant，PS)使用等方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)(表1、表2)。口服对乙酰氨基酚早产儿动脉导管成功关闭率与口服布洛芬早产儿比较差异无统计学意义(77.08% vs 86.36%，χ2=1.312,P=0.252)。全部观察对象均治愈出院，无发生呼吸道感染病例和死亡病例。

表1 动脉导管关闭组早产儿和未关闭组早产儿之间一般资料比较

表2 动脉导管关闭组早产儿和未关闭组早产儿之间一般资料比较/例

2.2动脉导管关闭组早产儿和未关闭组早产儿之间机械通气天数、达到全肠内营养的日龄、住院天数比较，差异无统计学意义，但动脉导管关闭组早产儿NCPAP天数短于未关闭组早产儿(表3)。动脉导管关闭组早产儿和未关闭组早产儿之间BPD、NEC、PIVH的发生率比较，差异无统计学意义(表4)。

表4 两组早产儿之间BPD、NEC、PIVH的发生率比较

3 讨 论

动脉导管大多在生后10～15 h内发生功能上的关闭，因早产儿动脉导管管壁组织发育不成熟和导管局部前列腺素E水平较高，动脉导管不易关闭，在主动脉和肺动脉之间形成一个异常通道，即为PDA。PDA是极低出生体重早产儿常见并发症和影响早产儿预后的主要原因之一。因为PDA的存在，血液从主动脉分流到肺动脉，一方面造成肺循环血流增加，增加了肺水肿、肺出血、BPD的发生率。El-Khuffash 等[1]对142例胎龄小于29周的早产儿分析表明血液经动脉导管分流量越大，发生BPD的风险也越大。Schena等[2]观察242例胎龄小于29周的早产儿发现，sPDA持续暴露时间每增加1周，BPD的发生率大约增加70%。另一方面，血液经过动脉导管从主动脉分流到肺动脉后造成体循环血流减少，增加了喂养不耐受、NEC、肾功能衰竭、颅内出血等严重疾病的发生率。深圳市妇幼保健院报道了3 788例早产儿中有622例发生了颅内出血，发生率16.42%，通过logistic回归分析显示PDA、NEC、机械通气均是发生早产儿颅内出血的独立危险因素[3]。Vesoulis ZA等[4]研究显示sPDA与早产儿小脑出血有关。

对早产儿PDA的治疗时机也存在较多争议，包括预防性治疗、出现症状前治疗和出现症状时治疗[5]。Jensen等[6]meta分析显示，对极早早产儿口服吲哚美辛预防PDA的发生并不能改变早产儿BPD的发生率。并且一部分早产儿PDA有自行关闭的可能，所以大多数学者选择当PDA出现症状时给予治疗，即治疗sPDA。本研究采用的sPDA的诊断标准同时包含血液经过动脉导管分流导致的临床症状和心脏彩超确定血液动力学改变两个方面，与文献报道的诊断标准基本相符[7]。

目前关闭动脉导管的方法包括保守治疗、药物治疗和手术治疗。保守治疗因为过度严格限制液体入量，不仅减少了营养的供给，而且还会造成血容量相对不足导致肠系膜动脉和肾动脉血流减少。因为手术治疗的风险和技术难度，我国绝大多数医院不能开展床旁动脉导管结扎术。药物治疗是临床最为常用的关闭动脉导管的方法，药物包括吲哚美辛、布洛芬及对乙酰氨基酚[8]。吲哚美辛容易导致消化道出血、穿孔、NEC、肾功能不全等并发症，近几年来国内较少应用。因此，本研究选用口服布洛芬和口服对乙酰氨基酚关闭动脉导管。本研究结果提示，对乙酰氨基酚和布洛芬治疗sPDA的成功率相似。Tofe I等[9]报道9例胎龄小于32周诊断sPDA的早产儿，因存在布洛芬禁忌症选用静脉注射对乙酰氨基酚治疗，两个疗程总关闭率77.7%，与本研究对乙酰氨基酚的关闭率相近。

在本研究中，动脉导管成功关闭组早产儿与未关闭组早产儿在胎龄、出生体重、性别、动脉导管直径、左心房/主动脉根部直径、产前激素使用、胎窘、治疗药物选择、肺表面活性物质应用等方面基本一致，在BPD、NEC、PIVH等疾病的发生率和住院天数方面也没有统计学差异。虽然BPD的发生率无统计学差异，但是动脉导管关闭组早产儿BPD发生率与未关闭组早产儿仍然有较大的减低，并且统计分析结果显示动脉导管成功关闭组早产儿需要NCPAP的天数明显短于未关闭组早产儿。上述研究结果表明，对存在sPDA的早产儿积极给予药物关闭动脉导管，有助于减少患儿NCPAP使用天数。在BPD的发生率方面差异无统计学意义，与本研究的观察病例较少有关，也因为病例较少，未能按照出生时胎龄进一步分组比较。黄艳等[10]报道在诊断Ⅱ期以上NEC的早产儿中，死亡组有64.3%的患儿合并PDA，而治愈组仅仅30%，提示合并PDA是NEC预后不良的危险因素。在本研究观察对象中，动脉导管未关闭组早产儿NEC的发生率略高于成功关闭组，还需要收集更多的病例进一步分析。综上所述，药物治疗sPDA对改善早产儿预后有积极意义，有利于早产儿尽早脱离NCPAP。