老年结缔组织病相关肺动脉高压的临床特点及预后的影响因素

肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）是一类以肺血管阻力进行性升高为主要特征的疾病，可导致病人右心衰竭，最终导致死亡[1]。结缔组织疾病是PAH最常见的病因之一，由于结缔组织疾病的发病特点，通常认为结缔组织病相关肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue disease，CTD-PAH）多发于育龄期女性。2007～2009年我国登记的CTD-PAH病人的平均年龄为36岁，然而美国和欧洲的最新数据显示，老年PAH检出率不断增加[2-3]。国外CTD-PAH病人平均年龄为65岁，65岁及以上病人占63%，老年可能是PAH预后不良的重要因素[4-5]。目前，国内尚缺乏针对老年CTD-PAH病人临床特点及生存预后的研究，本研究拟通过单中心数据比较老年和年轻CTD-PAH病人的不同临床特征，初步探讨老年CTD-PAH病人的临床特点并寻找影响其预后的危险因素。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2009年4月至2018年5月南京医科大学第一附属医院收治的经胸超声心动图评估肺动脉收缩压（PASP）≥40 mmHg的住院CTDPAH病人。排除严重肺间质疾病、特发性肺动脉高压、慢性阻塞性肺疾病相关肺动脉高压、慢性血栓栓塞性肺动脉高压、左心相关肺动脉高压、先天性心脏病相关肺动脉高压及其他相关疾病肺动脉高压病人。CTD诊断标准：（1）根据1997年美国风湿病协会（American Rheumatism Association，ACR）标准诊断系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）；（2）根据 2002年国际分类标准诊断干燥综合征（Sjogren's syndrome，SS）；（3）根据1980年 ACR标准诊断系统性硬化症（systematic sclerosis，SSc）；（4）根据 Sharp 标准诊断混合性结缔组织病（mixed CTD，MCTD）；（5）具有临床和血清学表现提示系统性自身免疫性疾病但未达到确定CTD分类标准的病人被定义为未分化CTD（undifferentiated CTD，UCTD）；（6）排除系统性血管炎。 本研究已通过南京医科大学第一附属医院伦理委员会批准（编号：2018-SR-333）。

1.2 研究方法

1.2.1 分组：根据欧美国家通常定义“老年人”的年龄[4]，将 167例病人分为老年组（65～82 岁，n＝22）和非老年组（20～65岁，n＝145）。

1.2.2 观察指标：（1）人口学特征：年龄、性别、体质量指数（body mass index，BMI）。 （2）临床特征：原发病病程、PAH 病程、6 min 步行距离（6-min walking distance，6-MWD）、世界卫生组织肺动脉高压功能分级（WHO-FC）。（3）辅助检查指标：N端脑钠肽前体（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）、血尿酸（uric acid，UA）、经胸超声心动图参数、高分辨率计算机断层扫描（high resolution computerized tomography，HRCT）参数。

1.2.3 主要研究终点：生存时间指病人初次诊断到随访截止日期2018年5月，或者在随访截止前发生死亡的时间。

1.3 统计学方法 应用SPSS 17.0统计软件进行数据分析。采用Kolmogorov-Smirnov检验评价连续变量（正态或偏态）的分布。符合正态分布的连续变量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验。非正态分布的连续变量资料以中位数（四分位数）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。采用χ2检验和（或）Fisher's精确概率法对分类变量进行比较。应用Kaplan-Meier分析累计生存率。因样本量小，将单因素分析中生存组与死亡组组间差异有统计学意义的变量纳入多因素COX回归，以确定与死亡相关的危险因素。计算风险比（HR）和95%置信区间（CI）来评估关联的强度。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组基线资料比较 2组间年龄、性别差异有统计学意义（P＜0.05），病死率、BMI组间差异无统计学意义（P＞0.05）；2 组 CTD 疾病谱不同（P＜0.05），其中，老年组SSc-PAH（27.3%）发病率最高，非老年组SLE-PAH（45.5%）发病率最高。2组间原发病病程、PAH病程、UA、WHO-FC分级差异均无统计学意义（P＞0.05）；与非老年组相比，老年组NT-proBNP水平显著增高（P＜0.05），6-MWD明显降低（P＜0.05）。 2组间超声心动图参数及HRCT参数差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表 1 2组基线资料比较[M（Q1，Q3）]

2.2 2组生存率比较 非老年组1、3、5年生存率分别为87.9%、83.1%、71.6%，老年组 1、3、5年生存率分别为86.4%、76.2%、49.9%，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

2.3 老年CTD-PAH病人预后危险因素分析 单因素分析老年CTD-PAH病人中存活组与死亡组的不同临床特征差异，其中2组间性别差异有统计学意义（P＜0.05），其他资料2组间差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。经多因素COX回归分析显示，男性是老年组死亡的独立危险因素（HR＝16.4，95%CI：2.67～100.75，P＝0.003）。

表2 存活组与死亡组基线资料的比较[M（Q1，Q3）]

3 讨论

本研究结果显示，SSc是老年CTD-PAH最常见的病因，约占总人数的27.3%，而年轻CTD-PAH病人以SLE（45.5%）最为常见。我国风湿病流行病学调查显示，SLE的患病率（0.001%～0.1%）远高于 SSc（0.0065%～0.01%）[6-7]。 而美国 CTD-PAH 病人中，SSc病人占62.2%，平均年龄为61.8岁，SLE病人占17.1%，平均年龄为 45.5岁[8]，SSc-PAH 发病年龄晚于SLE-PAH可能是老年CTD-PAH病人中SSc比例升高的原因之一。此外，国外一项大的队列研究发现，≥65岁老年SSc患病率为10%，老年SSc病人较年轻病人更容易合并PAH[9]。因此，对于老年发病的PAH，在寻找病因时，需考虑SSc及SLE可能。而对于老年SSc病人更应积极进行PAH相关筛查，尽早诊断出合并PAH的病人，及时给予针对PAH的治疗。

本组对象中，老年CTD-PAH病人的NT-proBNP水平更高，6-MWD更低，但其他反映心功能的指标如WHO-FC、EF与年轻病人相似；老年病人与年轻病人的PASP虽无差异，但老年病人PASP均值较年轻病人低，这与之前的研究结果相似。随着病人年龄的增加，右心功能下降，肺动脉压随之下降，使老年PAH病人平均肺动脉压及肺血管阻力低于年轻病人[4]。因此，对于老年PAH病人不能仅凭PASP评估病情，还应结合NT-proBNP、6-MWD等综合评价，以防延误病情。另外，在老年人群中，射血分数保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）所致肺高血压（pulmonary hypertension，PH）发病率上升且与PAH较难鉴别[10]，错误的将PH-HFpEF归类为老年CTD-PAH病人也可能是本研究老年病人NT-proBNP高，6-MWD低，但EF相似的原因之一，因此对于老年CTD-PAH病人，应更加注意与PH-HFpEF的鉴别。

本项研究显示，老年CTD-PAH病人1、3、5年生存率与年轻病人比较差异无统计学意义，这与我们的常识似乎相悖。Schachna等[11]发现年龄是引起硬皮病PAH的一个危险因素，然而，我国的回顾性研究发现，高龄并不是CTD-PAH的死亡危险因素[2]。由于医疗体系不健全和经济条件差，我国大部分老年CTD病人就医率低，不能及时诊断和治疗，这可能会使本研究中的老年人死亡率被低估。另外，年轻SLE病人较老年SLE病人肾损害、神经精神症状发生率高，预后差[12]，因此年轻CTD-APAH病人的死亡病例中有一部分死于原发病，而不是PAH，这也可能是2组死亡率差异无统计学意义的原因之一。

本研究发现，影响老年CTD-PAH病人预后的一个独立危险因素是男性。越来越多的证据显示，性别会对PAH预后产生影响，且PAH对女性病人的影响大，但女性预后较男性好[12-13]。其原因可能是雌激素会对女性PAH病人产生保护作用，因为它可以诱导胰岛素样生长因子，改善心肌收缩性，减轻肺动脉血管收缩[14]。因本研究老年CTD-PAH病人样本量小，导致统计结果的置信区间范围过大，未来需进一步扩大样本量证实本结果。

本研究是一项单中心回顾性研究，受样本量有限、伦理问题、随机对照试验很难实施等诸多问题影响，可能存在多种偏倚。且经胸超声心动图评估PASP对于部分病人估测值误差较大，如三尖瓣反流峰速难以测量时，PASP易被低估。总之，本研究结果表明，老年CTD-PAH病人表现出独特的临床特点，男性可能是影响病人预后的一个重要危险因素，但未来还需进一步的研究来确定性别对老年CTD-PAH病人预后及治疗的指导意义，明确其形成机制，更好地评估和改善老年CTD-PAH病人的预后。