仲黄颗粒配合手术治疗骨量减少的腰椎间盘突出症临床疗效及对BMD、血清OPG水平的影响

吴亚东 韦庆申 鲁玉州 王金国* 汉吉健 史晓林

1．日照市中医医院，山东日照276800

2．山东中医药大学，山东济南250355

3．浙江中医药大学第二附属医院，浙江 杭州310005

腰椎间盘突出症(lumbar disc herniation，LDH)是骨科临床诊疗中最为常见的疾病之一［1］，随着老龄化社会的到来，同时合并骨量减少的人群逐年增加。外科手术是目前治疗本病的一个重要手段，其中腰椎后路椎间融合术(posterior lumbar interbody fusion，PLIF)是临床常见治疗腰椎间盘突出症的经典有效术式［2］。对该类患者如果术后不重视骨质疏松症的治疗，可能会带来诸如植骨不融合、融合器沉降、椎弓根螺钉松动等问题，从而导致内固定失效、融合失败及生活质量的下降。而血清骨保护素(osteoprotegerin，OPG)水平的高低与骨骼更新的关联性逐渐被证实，是近年来治疗方案的常见选择位点。为此，笔者研究了PLIF手术配合仲黄颗粒对合并骨量减少的腰椎间盘突出症患者Oswestry功能障碍指数(oswestry disability index，ODI)评分、骨密度T值及血清OPG水平、术后的螺钉松动、融合器沉降、不融合的不良事件影响和可能的作用机理，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

观察对象均来源于日照市中医医院(以下简称“我院”)颈肩腰腿痛诊疗中心，2014年5月至2017年6月共收治合并骨量减少的单间隙腰椎间盘突出症患者96例。其中男33例，女63例，年龄46～67岁，平均58.6岁，病程1个月至12年，其中L3/4 16例、L4/5 54例、L5/S1 26例，以上病例均根据临床症状、体征和X线、CT、磁共振及骨密度检查确诊。

1.2 纳入标准及排除标准

纳入标准:签署由我院伦理委员会批准的知情同意书者;骨密度T值＜－1.0者;单节段腰椎间盘突出症经系统保守治疗6个月以上无效或虽病程短但症状、体征明显或伴有肌力下降与影像学改变相符者;中医症候诊断参照2011年版国家中医药管理局重点专科协作组制定的《腰椎间盘突出症中医诊疗方案(试行)》症见:腰腿痛缠绵日久，反复发作，乏力、不耐劳，劳则加重，卧则减轻，脉细无力等症。排除标准:既往有脊柱手术病史;合并心、脑、肝肾、胃肠溃疡、类风湿性关节炎、甲状旁腺功能亢进、软骨症、多发性骨髓瘤等可能对本研究产生干扰的疾病史;近3个月服用降钙素、活性维生素D3、皮质类固醇、性激素等可能影响骨代谢的药物;依从性差，预计不能完成规定疗程者等。

1.3 方法

1.3.1 治疗方法:96例患者按随机数字表法分为治疗组和对照组，每组48例。两组患者均采用抗骨质疏松基础治疗:阿法迪三(0.5 μg/d)、钙尔奇 D(1 200 mg/d);另外治疗组采用PLIF术后配合仲黄颗粒口服治疗;对照组采用PLIF术治疗。

1.3.1.1 手术方法:全麻后成功后取俯卧位，腹部悬空，术区常规消毒铺巾，以病变阶段为中心取后正中切口长约5 cm，逐层切开并向两侧剥离椎旁肌至关节突关节外侧缘。根据特定的定位点和角度于双侧置入椎弓根钉。行全椎板减压后选择症状较重一侧显露硬膜囊及上下神经根。保护牵开神经根，处理椎间隙，注意保留上下骨性终板。撑开获得理想的椎间高度，临时锁紧对侧钉棒系统。椎间充分植入自体颗粒骨后，将填满颗粒骨融合器敲入椎间隙至合适深度。然后松开临时锁紧的螺母，将双侧椎弓根钉棒加压后再次锁紧，透视确认椎弓根螺钉及融合器位置良好，留置引流管，逐层关闭切口。

1.3.1.2 术后一般处理:术后常规使用抗生素24～48 h。一般术后第2天拔除引流管后进行腰背肌和下肢肌力功能锻炼，同时可在硬质腰围保护下下床活动。术后每月进行一次肝肾功能检测。

1.3.1.3 中药治疗:治疗组术后第2天开始中药仲黄颗粒冲服，每日一剂，开水冲至200 mL温服，连服12个月。为提高患者依从性，中药采用免煎颗粒(北京康仁堂药业有限公司提供)。

1.3.2 观察指标及疗效评定:从治疗前和治疗后6个月、12个月两组ODI评分、骨密度T值、血清OPG水平及末次随访时不融合、融合器沉降、螺钉松动不良事件4方面进行疗效评价。采用ODI问卷记录腰痛对患者日常生活的影响，分值越高表示功能障碍越严重;采用美国Norland公司生产的XR－36型双能X线骨密度仪测量腰椎(L1-L4)及左侧髋部的骨密度;血清OPG测定采用酶联免疫法，试剂盒采用美国OCT公司产品，严格按照说明书操作，使用血清分离管采血，血液凝结30 min后离心10 min获得血清，放置于－70℃保存集中进行检测。

1.4 统计学处理

采用SPSS 19.0软件进行统计分析，治疗前后ODI评分、骨密度T值及血清OPG变化采用重复测量的方差分析做治疗组和对照组、不同时间点的两两比较，以均数±标准差(珋x±s)表示;螺钉松动、融合器沉降及植骨不融合不良事件采用卡方检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

两组患者均顺利完成手术，术后均无椎间隙感染、神经损伤、定位错误、脑脊液漏、切口感染等严重并发症发生。至末次随访，治疗组有2例患者失访、4例患者不能按时服药退出;而对照组有3例失访、5例患者退出。2组患者性别、年龄、责任间隙、治疗前ODI评分、骨密度T值及血清OPG水平比较，差异无统计学意义。获得随访患者无药物性肝肾功能损害。

2.1 Oswestry功能障碍指数

两组Oswestry功能障碍指数之间比较差异有统计学意义(F=40.965，P=0.000)，不同时间点之间存在时间效应(F=1040.057，P=0.000);处理方法与时间因素存在交互效应(F=3.854，P=0.025)。治疗组治疗6个月及12个月时ODI评分均低于治疗前(P均=0.000);对照组治疗6个月及12个月时ODI评分均低于治疗前(P均=0.000)，差异有统计学意义。详见表1。

表1 两组患者Oswestry功能障碍指数比较(%，珋x±s)Table 1 ODI scores of the treatment group and control group(%，珋x±s)

2.2 骨密度变化

两组患者骨密度T值比较，差异有统计学意义(F=4.074，P=0.047)，不同时间点之间存在时间效应(F=12.040，P=0.000);处理方法与时间因素存在交互效应(F=31.127，P=0.000)。治疗组治疗12个月时骨密度T与治疗前对比差异有统计学意义(P=0.000)。详见表2。

表2 两组患者BMD测定结果比较(g/cm2，珋x±s)Table 2 BMD of the treatment group and control group(g/cm2，珋x±s)

2.3 血清OPG变化

两组之间血清OPG水平比较，差异有统计学意义(F=5.891，P=0.020)，不同时间点之间存在时间效应(F=84.602，P=0.000);处理方法与时间因素存在交互效应(F=23.601，P=0.000)。治疗组治疗6个月和12个月时血清OPG水平与治疗前对比差异有统计学意义(P均=0.000)，对照组治疗12个月时血清OPG水平与治疗前对比差异有统计学意义(P=0.000)。详见表3。

表3 两组患者血清OPG水平比较(pg/mL)Table 3 Serum OPG levels of the treatment group and control group(pg/mL)

2.4 不良事件比较

治疗组术后融合器沉降1例，螺钉松动1例;对照组融合器沉降2例，植骨不融合2例，螺钉松动4例;2组不良事件比较差异有统计学意义(χ2=4.443，P=0.035)，治疗组优于对照组。

3 讨论

随着人口老龄化社会的到来，越来越多合并骨量减少的腰椎间盘突出症患者需要进行内固定手术治疗［3］，PLIF作为脊柱外科最常用的技术，得到广泛应用并取得了较好的临床疗效［2］。当椎体骨质量下降时，椎弓根螺钉和骨接触面的机械稳定性有不同程度的降低，常常导致椎弓根钉松动、融合器沉降、植骨不融合，进而影响临床疗效［4－8］。有学者通过椎弓根强化、螺钉的重新设计以及改进椎弓根钉内固定方向等方面改善这一状况，虽有一定临床效果，但却不可避免会带来如骨水泥渗漏及热损伤、螺钉断裂、内脏和血管损伤等不良事件。骨质疏松症属中医的“骨萎”“腰痛病”或“骨痹”范畴，《黄帝内经》就有“腰背不举，骨枯而髓减”的描述。本病的病机多由禀赋不足、调养失宜、年老体衰等病因而引起。合理应用中医药可以调节人体的多种激素和微量元素平衡，具有抑制破骨细胞和促进成骨细胞生长等作用。如何发挥这一优势，有效提高不同骨质条件下椎弓根螺钉的稳定性、防止融合器沉降、提高脊柱融合质量从而保证手术效果，越来越受到临床医生的重视。

血清中OPG水平的高低与骨骼更新的关联性逐渐被证实［9－10］，目前对其公认的生物学作用有促进钙磷及骨盐的沉积;抑制破骨细胞的增殖和激活，诱导其凋亡，为近年来治疗方案研究提供了新的位点。王吉利等［11］发现补肾健脾活血方可能通过作用于Bcl2增加成骨细胞BMP-2、OPG蛋白的表达。通过众多研究［12-13］表明，OPG升高可能抑制破骨细胞活性，抑制骨吸收，促进骨形成。

仲黄颗粒(目前已获得山东省食品药品监督管理局医疗机构制剂注册批件，通用名称:仲黄颗粒，批准文号:鲁药制字Z20170021)是我院骨伤科经典协定方，经前期动物实验及临床试验无明显肝肾功能损害，组方包括杜仲、熟地、淫羊藿、菟丝子、骨碎补、山茱萸、丹参、枸杞、当归、红花、白芍、黄芪等。主要功效为强筋健骨，补血活血。近年来中医药防治骨质疏松症越来越受到重视，目前证实主要有效成分包括骨碎补总黄酮、淫羊藿苷等［14-15］。单味药药理研究发现杜仲能提高去势大鼠血清AKP含量，使骨形成增强［16］;骨碎补可提高血清AKP活性、促进血液中钙磷沉积，其主要成分总黄酮通过改变IL-6、TNF-α和IL-4浓度而影响破骨细胞的活性和骨转化，改善骨质量;另外，骨碎补总黄酮还具有减轻腰椎术后神经根水肿，降低毛细血管通透性，有利于术后快速康复［17-18］。

本研究采用重复测量的方差分析统计分析试验数据，能够将处理方法、时间因素及时间与处理方法的交互因素准确描述，减少统计学Ⅰ类错误的发生机率，增加结果的可信度。本研究结果表明，PLIF手术配合仲黄颗粒和PLIF手术均可改善肝肾亏虚型腰椎间盘突出症患者不适症状，提高其生活质量，但治疗组明显优于对照组，治疗组可以提高术后患者血清OPG水平及骨密度，且治疗组螺钉松动、融合器沉降及不融合不良事件发生率与对照组比较差异有统计学意义。通过本研究，笔者认为仲黄颗粒可以通过提高血清OPG水平抑制间歇期破骨细胞的活性，促进骨形成，提高骨密度，从而减少内固定的松动、融合器沉降及不融合，提高PLIF手术优良率，有助于改善患者术后的长期临床疗效。随访过程中，部分患者因剂型原因依从性差而退出，故剂型有待进一步改进。