Graves病骨质疏松患者免疫功能状况及引起骨质疏松的作用机制研究

刘欣荣 苏俊平 陈云霞 陈雪 马莹 刘贝妮 刘春燕

沧州市人民医院内分泌科，河北沧州061000

随着居民生活水平的提高和生活节奏的加快，甲状腺疾病成为临床上越来越常见的疾病之一。其中弥漫性毒性甲状腺肿(Graves病)主要是由于甲状腺合成并释放太多的甲状腺激素，造成自身机体生理代谢亢进和神经兴奋，引发失眠、烦躁、心悸、疲乏无力等一系列不适的症状［1-2］。甲状腺激素(thyroid hormones，TH)在人体发育成熟前可促进骨生长，在成年期参与维持骨转换水平正常。但是，Graves病患者甲状腺激素水平病理性升高，成骨细胞和破骨细胞的活性与数量均发生不同程度的变化，导致患者骨密度降低，引起骨质疏松［3］。伴随着医疗科技的飞速发展，双能X线骨密度仪(DXA)在诊断患者骨密度上扮演着至关重要的角色。越来越多的甲状腺功能亢进症(以下简称“甲亢”)患者被发现骨量减少甚至骨质疏松，引起了国内外学者的广泛关注［4-5］。目前大部分研究主要集中探讨Graves病与患者骨密度之间的关系［6］，而涉及Graves病骨质疏松患者的机体免疫功能的研究较少。因此，本研究拟选取在本院接受治疗或体检的人群，通过对比分析Graves病合并不同骨密度的患者免疫功能指标水平之间的差异，为甲亢患者是否需早期进行骨密度及防治骨质疏松提供科学依据。

1 材料与方法

1.1 研究对象

选取2015年1月至2017年9月在我院内分泌科住院部或门诊接受治疗的Graves患者以及健康体检人群。

Graves患者的入选标准:(1)年龄18岁及以上;(2)患Graves病病程2年及以上;(3)知情同意参与本次研究;(4)有完整的临床检查资料可供参考。

Graves患者的排除标准:(1)患有免疫性、糖尿病等干扰研究结果的相关疾病;(2)未服用影响骨代谢的相关药物;(3)由于精神、心理及生理等原因不能参与本次研究者;(4)不愿意参与本次研究者;(5)患者没有完整的临床检查资料可以参考。

健康体检人群入选标准:(1)年龄18岁及以上;(2)未患有干扰研究结果的相关疾病或服用相关药物;(3)知情同意参与本次研究。

1.2 研究方法

骨密度测量方法:使用美国NORLAND XR-36双能X线骨密度仪测定参与者腰椎1～4(L1-L4)、股骨颈等部位的骨密度，T值大小表示骨密度高低，单位是g/cm2。

判定标准:骨含量诊断标准和峰值骨密度丢失百分率及分级标准，参考世界卫生组织的标准和2014中国原发性骨质疏松症诊治指南制定本标准。DXA测量中轴骨峰值骨量(M±SD)为正常参考值。M±1SD之内为正常，－1～－2SD为骨量减少，≤－2SD为骨质疏松。

免疫指标的测定:在晨间采取4组研究对象的指尖血3～5 mL，使用全自动化分析仪测定相应免疫功能指标［T细胞亚群相关指标(CD3、CD4、CD8)、白介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子 α(TNF-α)以及胰岛素样生长因子I(IGF-I)］水平的高低。

研究对象中Graves患者有126例，根据骨密度含量分为正常骨量组38例、骨量减少组42例和骨质疏松组46例。同时选取同期在我院进行体检的健康人群40名作为空白对照组。对比分析4个组患者的免疫功能指标水平。

1.3 观察指标

观察指标为4组人群之间免疫功能指标:T细胞亚群相关指标(CD3、CD4、CD8)、IL-6、TNF-α 以及IGF-I。

1.4 统计学处理

数据采用Epidata3.1软件进行双录入，并且通过一致性检验来保证数据录入准确无误;SPSS 22.0软件用于数据分析，计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用方差分析;计数资料用率表示，率的比较采用卡方检验;P＜0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

正常骨量组患者38例，男性23例，女性15例，年龄35～71岁，平均(46.34±3.15)岁。骨量减少组患者42例，男性25例，女性17例，年龄32～71岁，平均(47.34±2.11)岁。骨质疏松组患者46例，男性24例，女性22例，年龄36～75岁，平均(49.34±4.25)岁。健康体检人群组40名，男性21名，女性19名，年龄35～71岁，平均(48.34±1.01)岁。4组研究对象的年龄分布、性别、婚姻状况以及文化程度等基础情况之间差异没有统计学意义，表明具有可比性，可以进行后续相关研究。详见表1。

表1 研究对象的一般情况对比(n/%)Table 1 The general information comparison of subjects(n/%)

2.2 免疫指标水平分析

T淋巴细胞亚群水平(CD3、CD4、CD8)在正常骨量组、骨量减少组以及骨质疏松组中均低于对照组，且差异有统计学意义(P＜0.05)。同时，细胞因子IL-6、TNF-α和IGF-I水平均高于对照组，差异具有统计学意义(P＜0.05)。详见表2。

表2 4组研究对象的免疫功能指标水平对比Table 2 The immune function indices comparison of the four groups

2.3 甲状腺功能与细胞因子水平的相关性分析

细胞因子IL-6、TNF-α 和IGF-I水平与FT3、FT4均呈现正相关关系，且相关系数差异具有统计学意义(P＜0.05)。然而，细胞因子水平与TSH呈现负相关关系，相关系数差异也具有统计学意义(P＜0.05)。详见表3。

表3 甲状腺功能与细胞因子水平的相关性分析Table 3 Correlation between thyroid function and cytokines

3 讨论

大量研究表明，适量的甲状腺激素对于骨骼的生长和重塑具有重要的作用，但是过大剂量的甲状腺激素不仅会引起Graves病，而且还会干扰正常骨代谢，导致骨质疏松和增大骨折的发生概率［7-8］。甲状腺功能与骨代谢之间的关系受到了国内外众多学者的重视。同时，Graves病合并骨质疏松也成为了临床治疗上面临的常见难题之一，病情轻的患者常有腰腿疼痛、全身乏力等，严重者会发生病理性的骨折或坏死［9］。因此，积极治疗Graves病患者骨密度减少具有重要的意义。

虽然目前甲亢引起骨质疏松的发病机制尚不十分明确，但是与高骨转换、负钙平衡以及促骨细胞吸收因子增加等因素有关［8］。骨代谢过程中骨细胞活性、钙离子的代谢受到甲状腺激素、维生素D等激素的共同调控［10］。对于Graves病患者来讲，由于机体内甲状腺激素过多，导致骨转换速度加快，骨吸收大于骨形成，形成负钙平衡的局面。骨吸收过快通过引起患者机体内血钙水平的不断升高，抑制了维生素D的合成和钙离子的吸收。因此，Graves病患者通常伴有高血钙、尿钙水平高、免疫功能减退等疾病［11-12］。

本次研究结果显示，正常骨量组、骨量减少组和骨质疏松组Graves患者的T淋巴细胞亚群水平(CD3、CD4、CD8)均低于对照组。细胞因子 IL-6、TNF-α和IGF-I水平均高于对照组，差异均具有统计学意义(P＜0.05)，这与黄小庆等［13］、李红林等［14］的研究结果基本一致。说明随着Graves病患者骨量的减少，细胞因子水平相应的逐渐升高。免疫功能的降低不仅不利于Graves病患者改善甲状腺功能，而且还会引起骨密度下降，易发骨质疏松［15］。因此，在临床治疗时，密切关注Graves病患者骨密度变化情况，及时调整治疗方案，进一步采取措施来提高患者后期的临床治疗效果、减轻治疗费用负担以及加强身体保护等。

同时，本研究还发现，细胞因子IL-6、TNF-α和IGF-I水平与 FT3、FT4均呈现正相关的关系，与TSH呈现负相关的关系，且相关系数均具有统计学意义(P＜0.05)。这与李红林等［16］、高海波等［17］的研究结果基本一致。说明细胞因子均参与机体的免疫应答反应，导致甲状腺功能的转变，促进甲亢疾病的发生。在Graves病患者发病的早期阶段，机体内细胞炎症因子水平升高，发挥免疫抑制作用的细胞数目减少，导致甲状腺功能进一步恶化。机体的免疫系统反馈性的增肌调节性细胞因子TGF-β1生成量，进一步恢复和促进免疫抑制作用的细胞因子的表达，达到降低/抑制炎症因子水平的效果［18］。

Graves患者随着自身机体骨量的降低，免疫功能也随之发生改变，细胞炎症因子水平逐渐升高［19］。同时，细胞炎症因子与甲状腺功能具有正相关关系，参与机体的免疫应答反应，导致甲状腺功能的转变，促进甲亢疾病的恶化［20］。因此，在今后进行临床治疗时，可以考虑为甲亢患者进行骨密度及骨代谢标志物筛查。