甲泼尼龙冲击联合丙戊酸钠治疗儿童睡眠期癫痫性电持续状态的临床研究

睡眠期癫痫性电持续状态(electrical status epilepticus during sleep，ESES)为儿童期特有的电现象，是指患儿慢波睡眠期脑电图出现持续的广泛性或局限性棘慢波发放，在多种癫痫综合征中均有出现。该病多见于3～14岁儿童，且男孩较多，病情发作形式多样，常伴有神经心理学损伤[1]。相关研究显示，ESES患儿发生认知功能障碍、神经心理损伤概率55%～80%，严重影响ESES患儿的生活质量[2]。现代医学认为癫痫对患儿认知功能的影响超过癫痫本身对患儿的影响，因此临床应关注癫痫患儿的认知功能能否得到有效改善。目前临床对ESES患儿的治疗以减轻神经心理损伤、抑制癫痫电持续状态、改善患儿认知为主要目的[3]。临床经常使用的氯硝西洋、托吡酯、丙戊酸钠(sodium valproate，VPA)等传统抗癫痫药物对ESES治疗效果不理想。有报道显示，采用类固醇激素甲泼尼龙冲击治疗ESES能显著控制电持续状态，减轻患儿神经心理损伤，改善预后及生活质量[4]。本研究以我院2015年2月—2017年2月收治的ESES患儿为研究对象，探讨甲泼尼龙冲击与VPA联合治疗ESES的疗效及对患儿认知功能及脑电图的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2015年2月—2017年2月收治的86例ESES患儿，入选标准：符合国际抗癫痫联盟制定的关于癫痫与癫痫综合征诊断标准[5]和ESES诊断标准[6]；年龄4～15岁；脑电图显示清醒期中颞区和中央-顶区可见散在的棘慢波发放；均为首诊病例；患儿法定监护人自愿参加本研究，签署知情同意书；患儿在家长监督下严格遵医嘱服药，积极配合治疗方案及有关检查，依从性良好；法定监护人陪同下均能定期随访，临床资料完整。排除标准：合并其他类型癫痫者；不宜使用抗癫痫药物及皮质激素者；合并精神疾病及严重造血、肝、肾、心脑血管系统等原发性疾病者；患儿及家长依从性较差者；合并感染性疾病者；既往有激素治疗史者。采取随机数字表法分为对照组和观察组。观察组43例，男23例，女20例；年龄(7.81±2.35)岁。对照组43例，男24例，女19例；年龄(7.83±2.36)岁。两组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会批准。

1.2 方法 所有患儿均及时监测血压，使用抑酸药物。对照组在上述基础上采用VPA(杭州赛诺菲制药，国药准字H20010595)治疗，初始剂量为20 mg/(kg·d)，分两次口服，若继续发作调整为每周平均增加剂量10 mg/(kg·d)，最大不超过40 mg/(kg·d)。观察组在对照组基础上加用甲泼尼龙(天津天药药业，国药准字H20020224)冲击治疗，初始剂量为15～20 mg/(kg·d)，连续用药3 d，以1周为1个疗程，连续治疗3个疗程，之后给予泼尼松(上海信谊药厂，国药准字H31020675)1.5～2.0 mg/(kg·d)口服，4～12周后逐步减量，维持治疗6个月。

1.3 观察指标

1.3.1 认知能力评估 于治疗前和治疗6个月后对每位患儿进行认知能力评估；测试均由一位经专业培训人员进行；4～5岁患儿参考韦氏学龄前和学龄初期智力表[8]，6～15岁患儿参考韦氏儿童智力量表[9]；测验维度包括言语测验(理解、常识、词汇、类同、算术)和操作测验(积木、填图、拼图、图片排列、译码)，根据测验得分计算操作智商(PIQ)、言语智商(VIQ)、全量表智商(FIQ)。

1.3.2 临床疗效判定标准 显效：发作情况得到有效控制；有效：发作频率降低≥50%；无效：发作频率降低<50%或病情加重[7]。

1.3.3 脑电图疗效判定标准 显效：棘慢复合波慢波睡眠(NREM)放电指数<50%；有效：50%≤棘慢复合波NREM放电指数<85%；无效：棘慢复合波NREM放电指数≥85%[10]。

1.3.4 不良反应 详细记录两组用药期间因药物引起的感染、体重增加、低钾血症等不良反应/事件。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较 治疗6个月后，观察组临床总有效率较对照组显著升高(P<0.01)。详见表1。

表1 两组临床疗效比较 例(%)

注：两组临床总有效率比较，P<0.01

2.2 两组认知功能指标比较 治疗6个月后，两组PIQ、VIQ、FIQ分值较治疗前均显著升高(P<0.01)，且观察组升高程度较对照组更显著(P<0.01)。详见表2。

表2 两组认知功能指标比较(±s) 分

与同组治疗前比较，1)P<0.01；与对照组治疗后比较，2)P<0.01

2.3 两组脑电图疗效比较 治疗6个月后，观察组脑电图总有效率较对照组明显升高(P<0.05)。详见表3。

表3 两组脑电图疗效比较 例(%)

注：两组脑电图总有效率比较，P<0.05

2.4 不良反应 治疗期间观察组出现3例感染，4例体重增加，2例低钾血症；对照组出现4例感染，2例体重增加，4例低钾血症。两组上述症状均较轻微，停药后可自行缓解，未见严重不良反应/事件。观察组不良反应率[20.9%(9/43)]与对照组[23.3%(10/43)]比较，差异无统计学意义(P=0.795)。

3 讨 论

ESES见于多种癫痫综合征中，其在癫痫患儿中发生率约为0.5%，发病高峰期4～5岁。ESES患儿易出现认知功能退化、语言倒退、智商异常、时间-空间定向障碍等，其行为障碍表现为多动、接触困难、注意力下降、攻击行为等。ESES属于年龄依赖自限性疾病，该病临床发展主要分为3个阶段[11]，①ESES期之前：少数患儿表现为智力发育滞后，最明显的是语言障碍；②ESES期：神经心理损伤呈进行性发展，主要表现为语言障碍达40%～60%，精神运动落后，高级皮层功能发生损伤；③ESES期之后：患儿神经心理损伤得到缓解，但未达到正常水平。故精神心理损伤是ESES对患儿造成的较严重损伤之一。

目前在ESES治疗需同时兼顾ESES和癫痫发作两个方面。VPA、托吡酯、拉莫三嗪等是临床上使用较多的抗癫痫药物，虽然对癫痫发作具有一定控制作用，但对ESES缓解作用并不理想[12]。VPA是临床常用的抗癫痫药物，既可用于治疗癫痫部分性发作，也可治疗各类癫痫全面性发作，其抗癫痫机制可能为：①通过抑制相应酶的活性，升高脑内氨基酸-甘氨酸水平，稳定神经膜；②促进脑内γ-氨基酸合成，提高脑内γ-氨基酸水平，进一步提高突触后膜对γ-氨基酸的反应性；③减少初级传入神经元的T型钙流[13]。多项Meta分析和系统评价显示：VPA治疗成人癫痫疗效明显，控制复发效果显著，且安全可靠[14-15]。

近年来，类固醇激素已广泛应用于临床各类癫痫的治疗并取得较满意效果，是目前治疗ESES的有效方法，其应用于治疗ESES机制尚不清楚，但其能有效改善ESES患儿神经心理损伤，减少神经系统发育障碍。黄双英[16]研究显示，甲泼尼龙冲击疗法与抗癫痫药物奥卡西平联合应用于ESES患儿的治疗，临床效果明显，且对患儿认知功能具有较好的改善作用。陈会等[17]研究发现大剂量甲泼尼龙治疗ESES患儿能有效控制癫痫发作情况，改善患儿脑电图。陈静等[18]研究显示采用甲泼尼龙冲击疗法治疗伴有ESES现象的癫痫综合征患儿均具有一定的临床疗效，且对ESES疗效与ESES持续时间、患儿发病年龄等因素无关。

本研究采用甲泼尼龙冲击联合VPA治疗的观察组经6个月治疗后临床总有效率达95.3%，较仅予以VPA治疗的对照组(72.1%)显著升高，这与黄双英[16]报道相似；说明ESES患儿采用本研究联合用药方案治疗有利于减少症状体征，控制病情发作频率，提高整体治疗效果。分析原因可能与甲泼尼龙具有以下作用机制有关：①通过减少细胞内糖含量，调控细胞膜内外离子浓度差，继而缓解脑细胞水肿，同时加速酶修复，达到控制癫痫发作的目的；②通过抑制机体免疫反应，发挥止惊厥作用；③通过降低海马椎体细胞兴奋性，提高脑内5-羟色胺和γ-氨基丁酸水平，减弱放电活动和降低电兴奋性等[19-20]。认知功能指大脑迅速获取、处理信息，减少错误的认识能力，主要包括判断能力、记忆力、思维想象、注意力、知觉认识等，通常使用韦氏儿童智力表测评儿童认知能力，主要测量以形象思维和空间感为主的右侧大脑功能和以逻辑思维和言语活动为主的左侧大脑功能。ESES患儿易发生认知功能退化，表现为选择性或全面性智商异常、语言倒退、定向能力障碍，对患儿身心健康造成严重影响。本研究结果显示，观察组治疗6个月后IQ、VIQ、PIQ评分均显著优于对照组；提示甲泼尼龙冲击联合VPA治疗方案有助于改善ESES患儿认知功能。目前对ESES患儿的主要治疗原则为控制癫痫发作，消除脑电图X电持续状态，以修复神经心理。本研究结果可见，观察组经6个月治疗后脑电图总有效率达90.7%，较对照组(68.9%)明显升高；表明ESES患儿采用甲泼尼龙冲击联合VPA方案治疗有利于消除脑电图电持续状态，提高治疗效果。分析原因可能与甲泼尼龙能显著提高神经元细胞内糖原水平，通过调节细胞膜内外钠离子浓度差而减少异常放电作用有关[21]。患儿使用皮质激素时一般出现胃溃疡、高血糖、感染、骨质发育障碍等诸多不良反应。本研究结果显示，观察组不良反应率为20.9%与对照组(23.3%)比较，差异无统计学意义(P=0.795)，两组未见严重不良反应/事件；可见ESES患儿对本研究联合用药方案耐受性较高。分析原因可能为本研究使用甲泼尼龙时提前采取监测血压、使用抑酸药等对症处理措施有关。

综上所述，甲泼尼龙冲击联合VPA治疗ESES能有效改善患儿脑电图和认知功能，疗效显著且安全可靠，是临床较理想的用药方案。但由于本研究时间限制及筛选病例条件特殊，样本量有限，且未进行长期随访研究，进一步需临床大样本、长时间、多中心研究论证与分析，以明确该联合用药方案的具体作用机制及有效性、安全性。