脑卒中后抑郁患者辅助性T细胞相关细胞因子水平变化及其临床意义

单小瑞，宋景贵，徐 斌，杜祥景，苏 静，史莉瑾，郭双喜，王旭生

(1.新乡医学院第二附属医院神经内科，河南 新乡 453002；2.新乡医学院第一附属医院神经内科，河南 卫辉 453100)

脑卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)是一种常见的脑血管疾病并发症，发生于卒中急性期、恢复期等病程的不同阶段。PSD对脑卒中患者的预后会产生不良影响，降低患者的生活质量，国内报道其发病率约36.06 %[1-3]。已有研究发现，脑卒中发病与炎性细胞因子密切相关[4]，但PSD的发生是否与炎性细胞因子的变化相关仍有待进一步研究。因此本研究旨在检测PSD患者血清白细胞介素(interleukin，IL)-2、IL-10、IL-17a及干扰素-γ(interferon-γ，IFN-γ)等细胞因子的变化，并分析其在临床治疗PSD中的潜在价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2016年2月至2016年10月新乡医学院第一附属医院神经内科住院治疗的缺血性脑卒中患者为研究对象，所有患者均完成相关的影像学检查，并给予常规内科治疗。病例纳入标准：(1)住院患者；(2)年龄18～70岁，性别不限；(3)经过1～3次的头颅CT或磁共振成像检查，符合中华医学会全国第4次脑血管病学术会议中制定的脑梗死的诊断标准；(4)影像学检查梗死面积>2 cm2；(5)入院前未曾服用抗抑郁药物；(6)意识清醒(或经治疗后1周意识转清)，无明显的认知障碍；(7)获得受试者或法定监护人签署知情同意书。排除标准:(1)精神发育迟滞者；(2)严重不稳定躯体疾病者；(3)有癫痫病史、精神疾病史及高热惊厥者；(4)甲状腺疾病、免疫系统疾病、长期慢性炎症患者；(5)聋、哑、失语以及意识障碍而无法配合量表检查；(6)患有或曾患有药源性恶性症状群，严重锥体外系不良反应、明显迟发性运动障碍者；(7)有严重自杀企图或严重兴奋激越者；(8)有严重的肝肾功能、血糖、血脂等实验室检查结果异常者；(9)妊娠或哺乳期妇女，或计划妊娠者；(10)QTc 间期≥470 ms 者；(11)疾病复发及失访者。本研究纳入患者63例，所有患者入院后随访至治疗后90 d，其中男41例，女22例，年龄29～79(57.4±10.6)岁，根据汉密尔顿抑郁量表(Hamilton depression scale，HAMD)评分[5]将患者分为PSD组(HAMD评分≥8)30例和非PSD组(HAMD评分≤7)33例。PSD组：男13例，女17例，年龄29～69(55.46±10.36) 岁；吸烟史6例，饮酒史10例，合并糖尿病7例，合并高血压病21例；轻度PSD 12例(8≤HAMD≤16),中度PSD 13例(17≤HAMD≤23),重度PSD 5例(HAMD≥24)。非PSD组：男28例，女5例，年龄37～79(58.30±10.85)岁；吸烟史16例，饮酒史15例，合并糖尿病7例，合并高血压病23例；2组患者性别、年龄、吸烟史、饮酒史、合并高血压病、糖尿病比例比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。另选择同期在本院体检的性别、年龄相匹配的健康者30例为对照组，其中男12例，女18例，年龄48～71(60.00±7.01)岁。本研究已通过医院伦理审查委员会审查，所有入选者签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 一般资料登记入院24 h内登记患者的性别、年龄、吸烟、饮酒及基础疾病(高血压病、糖尿病)等情况。

1.2.2 血清细胞因子水平检测2组患者均在常规治疗后30、90 d时抽取空腹肘正中静脉血3 mL于抗凝管中,3 000 r·min-1离心3 min，取上层血清置于-80 ℃冰箱保存待测。同期抽取对照组空腹肘静脉血3 mL于抗凝管中，3 000 r·min-1离心 3 min，储存于-80 ℃冰箱中保存。采用流式细胞术(美国Becton-Dickinson公司)检测血清IL-2、IL-10、IL-17a及IFN-γ水平。人Th1-Th2-Th17细胞高通量液项蛋白定量试剂盒购自北京中原合聚经贸有限公司，操作严格按照试剂盒说明书进行。

2 结果

2.1 3组受试者血清细胞因子表达水平比较结果见表1。PSD组和非PSD组患者治疗后30、90 d血清 IL-2、IL-10、IL-17a及IFN-γ表达水平高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。PSD组和非PSD组患者治疗后90 d血清 IL-2、IL-10、IL-17a及IFN-γ表达水平高于治疗后30 d，差异有统计学意义(P<0.05)。PSD组患者治疗后30、90 d血清IL-2、IL-10、IL-17a及IFN-γ表达水平高于非PSD组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表1 3组受试者血清IL-2、IL-10、IL-17a及IFN-γ水平比较

组别nIL-2/(μg·L-1)IL-10/(μg·L-1)IL-17a/(μg·L-1)IFN-γ/(μg·L-1)对照组301.54±0.311.07±0.4410.96±3.040.97±0.43非PSD组33 治疗后30d2.06±0.55a1.82±0.60a16.69±3.01a2.28±0.75a 治疗后90d2.18±0.48ab2.00±0.63ab17.59±2.90ab2.43±0.64abPSD组30 治疗后30d2.40±0.68ac2.27±0.77ac19.02±5.30ac2.94±0.83ac 治疗后90d2.67±0.57abd2.47±0.70abd19.68±4.80abd3.11±0.76abd

注：与对照组比较aP<0.05;与治疗后30 d比较bP<0.05;与治疗后30 d比较cP<0.05;与治疗后90 d比较dP<0.05。

2.2 不同程度PSD患者治疗后90 d血清IL-2、IL-10、IL-17a及IFN-γ水平比较结果见表2。中重度PSD患者治疗后90 d血清IL-2、IL-10、IL-17a及IFN-γ水平显著高于轻度PSD患者，差异有统计学意义(P<0.05)。

表2 不同程度PSD患者治疗后90 d血清IL-2、IL-10、IL-17a及IFN-γ水平比较

疾病程度nIL-2/(μg·L-1)IL-10/(μg·L-1)IL-17a/(μg·L-1)IFN-γ/(μg·L-1)轻度PSD122.13±0.121.94±0.3016.84±2.692.14±0.57中重度PSD182.66±0.142.04±0.3120.70±4.222.62±0.62t9.8925.2642.8062.155P0.0000.0000.0090.040

3 讨论

PSD是脑卒中后表现出来的以抑郁心境为主要表现的情感障碍性疾病，其在脑卒中后发病率高，严重影响患者的康复，及时正确的治疗可显著改善原发疾病的转归及预后[6-7]。但目前关于PSD的发病机制尚未清楚，前期研究表明，PSD的发生与患者血清中IL-2、IL-10、IL-17a及IFN-γ等细胞因子表达水平失衡密切相关[8]。而细胞因子作为神经-内分泌-免疫网络中重要的神经调质，在抑郁症与脑卒中的发病过程中起一定作用[9]。IL-2主要由活化CD4+T细胞分泌，多数研究均表明，脑卒中后IL-2表达增加可加重缺血性脑损伤[10]。IL-10是具有多种生物学活性的免疫因子，是一种单肽链糖蛋白，由 178个氨基酸组成，主要由Th2细胞产生，Th0细胞、Th1细胞、单核巨噬细胞、活化的肥大细胞也可分泌IL-10。IL-17a是由Th17细胞分泌的，具有很强的促炎症作用[11]。IFN-γ在免疫和炎症的发生和维持中亦起着十分重要的作用。

本研究结果显示，PSD组患者治疗后30、90 d血清IL-2、IL-10、IL-17a及IFN-γ水平显著高于非PSD组，提示PSD伴有单核巨噬细胞或淋巴细胞的激活[12]。相关研究表明，脑卒中的发生可对机体产生应激事件，这一应激事件可导致患者躯体功能障碍和社会适应功能的丧失，并可能激活下丘脑-垂体-肾上腺轴而促使抑郁发作，而细胞因子可诱导下丘脑、垂体等脑区的皮质激素受体功能改变，导致下丘脑、垂体对皮质激素升高的敏感性丧失，负反馈功能受损，造成下丘脑-垂体-肾上腺轴持久活动过度，从而导致抑郁发生。因此，细胞因子和脑卒中导致抑郁的机制在下丘脑-垂体-肾上腺轴的激活方面是相似的，进一步从机制上说明了细胞因子与PSD的关系[13]。本研究亦发现，脑卒中后中重度抑郁患者血清IL-2、IL-10、IL-17a及IFN-γ水平显著高于轻度抑郁患者，提示血清IL-2、IL-10、IL-17a及IFN-γ水平在一定程度上反映了PSD的严重程度。

综上所述，PSD患者治疗后30、90 d血清IL-2、IL-10、IL-17a及IFN-γ水平高于非PSD患者，且与PSD患者抑郁程度相关，因此检测脑卒中患者血清IL-2、IL-10、IL-17a及IFN-γ水平对PSD患者早发现、早治疗具有重要意义，可促进患者康复，提高生活质量。