柴胡解毒汤对慢性乙肝患者免疫功能的影响及其安全性分析

鲁利甫

(河南省濮阳市中医医院药剂科，河南 濮阳 457001)

乙型病毒性肝炎(简称乙肝)是由乙型肝炎病毒(HBV)感染后引起的传染性疾病，由于HBV持续感染和免疫耐受等因素的影响，患者病情迁延不愈，因此以慢性患者居多。HBV是一种DNA病毒，若感染后不及时控制或控制效果不理想，容易导致HBV大量复制，不仅可增强传染性，还给患者及其家属带来不便和痛苦[1]。治疗方法主要是抗HBV，但病毒耐药问题严重[2]。中医药不失为一种有效的辅助治疗手段，可以从多靶点、多中心控制疾病发展，且副作用小[3]。柴胡解毒汤由柴胡、黄芩、凤尾草、草河车、连翘等16味中药组成，既可扶正祛邪，又可清热解毒[4]。本研究主要探讨柴胡解毒汤治疗慢性乙肝的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年7月—2017年10月在我院收治的158例慢性乙肝患者，中医诊断符合《实用中医内科学》[5]中肝郁脾虚型慢性乙肝诊断标准,肝郁主证：烦躁、抑郁，胁肋或乳房胀痛，咽部梗阻感，脉弦；次证：失眠，口苦咽干，嗳气反酸，经色黯有块，舌质紫黯。脾虚主证：倦怠乏力，腹胀，纳差，便溏；次症：面色萎黄，消瘦，恶心呕吐，舌质淡或胖嫩。满足肝郁主症2项以上，脾虚主症1项以上，或肝郁脾虚次症各2项以上即可诊断。西医诊断符合《内科学》[6]中慢性乙肝诊断标准：血清HBV-DNA及乙肝表面抗原(HBsAg)阳性，乙肝病毒e抗体(HBeAb)及乙肝E抗原(HBeAg)阳性或阴性，血清谷丙转氨酶(ALT)持续或反复异常，肝组织学检查提示肝炎病变。本研究经我院医学伦理委员会审核同意。采用随机数字表法将患者分为治疗组(79例)和对照组(79例)。治疗组男42例，女37例；年龄27～74岁，平均(48.5±4.8)岁；病程2～21年，平均(6.7±2.9)年。对照组男40例，女39例；年龄22～76岁，平均(49.3±5.1)岁；病程3～22年，平均(7.1±2.5)年。两组患者一般资料间经比较，差异不显著(P>0.05)，组间可以比较。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：年龄18～80岁者；符合上述中西医诊断标准，且辨证分型为肝郁脾虚型者；HBV-DNA>1.0×104copies/mL，且HBV-DNA阳性时间≥6个月者；签署知情同意书者。排除标准：严重精神疾病患者；严重心、脑血管疾病患者；恶性肿瘤患者；伴有重度高血压、糖尿病等疾病者；过敏性体质或对本研究药物过敏者；妊娠或哺乳期女性等。

1.3 方法

两组患者均给予阿德福韦酯片治疗，阿德福韦酯片(葛兰素史克天津有限公司，国药准字H20050651，10 mg/片)口服，10 mg/次，1次/日。治疗组在此基础上增加柴胡解毒汤治疗，组方：柴胡、黄芩、凤尾草、草河车、连翘、仙灵脾、土茯苓各15 g，茵陈、赤芍、白花蛇舌草、垂盆草各30 g，田基黄、白术、山药各20 g，土鳖虫、生茜草各10 g。水煎服，1剂/日，分早晚2次服用。两组均连续治疗12个月。

1.4 观察指标

(1)依据《中药新药临床研究指导原则》[7]评估两组患者治疗后临床疗效，临床治愈：纳食减少、脘闷腹胀、面色晦暗、倦怠乏力、肝掌等主要临床症状和体征完全消失，肝功能恢复正常；显效：上述主要临床症状和体征基本消失，肝功能指标水平较治疗前降低>60%；有效：上述主要临床症状和体征明显改善，肝功能指标水平较治疗前降低>30%；无效：上述主要临床症状和体征无明显改善，甚或加重，肝功能指标水平较治疗前降低<30%。(2)采集患者空腹静脉血5 mL，以3 000 r/min的转速离心10 min，分离血清，采用全自动生化分析仪检测两组患者治疗前后肝功能指标，包括谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、总胆红素(TBIL)及碱性磷酸酶(ALP)。(3)采用荧光定量聚合酶链反应法(PCR)检测两组患者HBV-DNA载量，HBV-DNA<1.0×104copies/mL为阴性，计算HBV-DNA转阴率。(4)采用流式细胞仪检测两组患者治疗前后全血中T淋巴细胞亚群指标，包括CD3+、CD4+、CD8+及B淋巴细胞亚群CD19+比例，并计算CD4+/CD8+。(5)记录两组不良反应发生情况。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 治疗后两组临床疗效比较

治疗后，治疗组临床治愈、显效、有效、无效分别有24例、33例、18例、4例；对照组分别为16例、25例、25例和13例，治疗组总有效率为94.94%，明显高于对照组的83.54%(χ2=5.339，P=0.021)。

2.2 两组患者治疗前后肝功能比较

与治疗前比较，治疗后两组患者血清TBIL、ALT、AST及ALP水平均明显降低，且治疗组明显低于对照组(P<0.01)。见表1。

组别 例数时间TBIL(μmol/L)ALT(U/L)AST(U/L)ALP(g/L)治疗组79治疗前48.95±5.40178.85±22.10159.40±18.05179.40±15.44治疗后20.10±3.29##77.54±12.21##51.47±7.66##77.96±14.38##t40.55235.66448.92442.732P<0.001<0.001<0.001<0.001对照组79治疗前50.05±6.12174.09±19.94163.29±15.38174.37±17.64治疗后37.37±5.58110.03±14.3889.07±10.04101.10±15.45t13.60823.16035.91727.772P<0.001<0.001<0.001<0.001

注：与对照组比较，##P<0.01

2.3 两组患者治疗后HBV-DNA转阴率比较

治疗后，治疗组和对照组HBV-DNA转阴例数分别为52例和31例，HBV-DNA转阴率分别为65.82%和39.24%，治疗组HBV-DNA转阴率明显高于对照组(χ2=11.193，P=0.001)。

2.4 两组患者治疗前后免疫功能比较

治疗后对照组全血中CD3+比例及治疗组患者全血中CD3+、CD4+比例和CD4+/CD8+均较治疗前明显升高，且治疗组明显高于对照组(P<0.05或P<0.01)；治疗组患者全血中CD8+及CD19+比例均明显降低，且治疗组明显低于对照组(P<0.01)。见表2。

2.5 两组不良反应情况

治疗期间，治疗组出现恶心呕吐、头晕头痛、全身轻度乏力、腹痛分别为3例、1例、2例、1例，总不良反应发生率为8.86%；对照组出现恶心呕吐、头晕头痛、全身轻度乏力、腹痛、白细胞轻度减少、发热分别为2例、2例、1例、2例、1例、1例，总不良反应发生率为11.39%；两组总不良反应发生率无明显差异(χ2=0.278，P=0.598)，所有患者停药后均可自行缓解，无需治疗。

组别 例数时间CD3+(%)CD4+(%)CD8+(%)CD19+(%)CD4+/CD8+治疗组79治疗前50.05±6.4624.46±4.3028.75±3.5817.71±4.380.88±0.21治疗后63.23±6.99##28.10±5.14#25.59±3.05##10.04±2.97##1.14±0.32##t12.6814.8285.97212.8826.038P<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001对照组79治疗前49.06±5.0525.25±4.6728.06±3.3818.05±4.840.90±0.27治疗后55.69±5.2626.06±4.8228.95±4.2413.34±3.050.92±0.25t8.0821.0731.4597.3180.483P<0.0010.2850.147<0.0010.630

注：与对照组治疗后比较，#P<0.05，##P<0.01

3 讨论

西医对于慢性乙肝的治疗主要有抗病毒、免疫调节、抗肝纤维化等治疗，其中以抗病毒为主，采用药物治疗降低或清除HBV，提高HBsAg转阴率，达到治疗目的。然而，仅仅通过西医药物治疗很难彻底清除HBV，且还会导致HBV出现不同程度的耐药性，因此，西医治疗较为棘手。阿德福韦酯主要通过与三磷酸脱氧腺苷(dATP)竞争逆转录酶结合位点，阻断DNA复制，进而改善患者肝功能，但血清HBeAg转阴率较低，疗效不够持久，停药后病情可出现恶化，治疗不彻底等因素而限制了临床应用[8]。

中医认为，病邪入侵，湿热瘀毒积聚，脾胃受气，肝胆抑郁是导致慢性乙肝发生的主要原因，湿热瘀毒积聚则脾土受阻，阻于中焦，损伤脾胃及肾脏，肝木受郁，肝病及脾，健运失调，肾失封藏，致患者肝气郁结、正气虚亏，且认为湿热瘀毒贯穿慢性乙肝疾病始终，无法排除；随着疾病进展，疾病末期，患者脾失健运，肝肾阴虚，最终导致肝脾肾气血亏虚。因此，治疗以清热解毒、活血利湿、扶正祛邪、健脾补肾为主[9]。柴胡解毒汤方中柴胡既可疏肝解郁，又可清肝胆邪热；黄芩清热利湿、保肝护肝；凤尾草可解毒利水；草河车的清热解毒功效显著，且能消炎止痛；连翘、白花蛇舌草、垂盆草、田基黄均可清热解毒；仙灵脾、白术、山药有健脾补肾之功；土茯苓清热解毒，利湿消肿，引邪下行，由小便排出，与黄芩共用，增强黄芩保肝利胆的功效；茵陈擅长清热利湿，有明显的利胆退黄之功，是治疗黄疸要药；赤芍可泻肝火；土鳖虫、生茜草有活血化瘀，通经通络之功；诸药合用，共奏利湿祛肿、清热解毒、疏肝健脾、滋补肝肾之功[10-11]。本研究中治疗后两组血清ALT、AST、TBIL及ALP水平均较治疗前降低，且治疗组降低的更明显；治疗组HBV-DNA转阴率及总有效率明显高于对照组，两组总不良反应发生率无明显差异。说明在阿德福韦酯治疗基础上增加柴胡解毒汤，可明显改善慢性乙肝患者肝功能，提高HBV-DNA转阴率，且并未增加不良反应发生率，安全有效，临床疗效优于阿德福韦酯单用。HBV感染机体后主要通过诱导机体免疫反应，进而间接损伤肝细胞，细胞免疫功能紊乱是HBV感染机体后引起肝细胞损害的主要原因。淋巴细胞是机体免疫应答中最主要的免疫细胞，比例高低可在一定程度上反映机体免疫功能。研究[12]指出，外周血T淋巴细胞或B淋巴细胞比例变化可作为慢性乙肝患者病情进展、疗效评估及预后的主要考察指标。朱金荣[13]研究显示，柴胡解毒汤可明显降低慢性乙肝患者外周血B淋巴细胞比例，改善机体免疫功能。本研究中，与治疗前比较，治疗后对照组患者全血中CD3+比例及治疗组CD3+、CD4+比例和CD4+/CD8+均明显升高，治疗组CD8+及CD19+比例明显降低，且两组间差异显著。与石中全等[14]研究结果相似，说明柴胡解毒汤对慢性乙肝患者的免疫功能有明显的调节作用，或许与方中柴胡可降低ALT活性及血清TBIL水平，促进机体免疫功能有关。

综上，在阿德福韦酯治疗基础上增加柴胡解毒汤，可有效调节慢性乙肝患者机体免疫功能，提高HBV-DNA转阴率，改善患者肝功能，安全有效，建议临床推广。