活血生骨汤联合活血化瘀中药外用治疗肾虚血瘀型股骨头坏死临床研究

孙海忠，刘歆，赵宝祥，韦标方*

(1.广州中医药大学，广东 广州 510006；2.临沂市人民医院，山东 临沂 276000)

股骨头坏死是由于供应股骨头的血供受损，正常的生物学和生物力学破坏，久之股骨头外形变化，进而导致整个髋关节病变，严重影响关节功能[1-2]，本病造成大量患者劳动能力减弱，生命质量下降，消耗大量的医疗资源和时间成本[3-5]，临床常见致病原因有激素、酒精、创伤等[6]。对于激素性股骨头坏死，根据服用激素后的症状来看，激素为辛热燥烈之品，可看作有“纯阳”之性；其性辛燥，易耗伤阴液，久服伤及肾阴，进而耗精伤髓，导致骨髓失充，筋骨失养；阴血不足，则脉道失养，血行不畅致脉络瘀滞，从而肾虚血瘀并存，导致股骨头坏死。故激素所致股骨头坏死多以肾虚血瘀为主要病机，中医药对于股骨头坏死疗效确切[7]，我们观察了活血生骨汤联合活血化瘀中药外用治疗肾虚血瘀型股骨头坏死临床疗效，现报告如下。

1 临床资料

1.1 一般资料

收集2014年12月—2017年12月临沂市人民医院股骨头专科门诊或住院的肾虚血瘀型股骨头坏死患者共89例，治疗前告知患者治疗方式，根据患者意愿，分为50例治疗组和39例对照组。治疗组由于违反知情同意书规定的治疗方案合并用药剔除3例，依从性差而未按规定用药剔除8例，对照组由于未按规定用药影响疗效判断剔除3例。最终75例患者(125髋)纳入分析。治疗组男34例，女5例，年龄33～65岁，年龄(44.6±6.5)岁，病程3.4～10月，平均病程(6.7±1.6)月，ARCOⅡ期31例53髋，ARCOⅢ期8例12髋，对照组男33例，女3例，年龄35～63岁，年龄(43.8±6.3)岁，病程4.2～9.5月，平均病程(6.4±1.5)月，ARCOⅡ期30例52髋，ARCOⅢ期6例8髋。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。试验方案经医院医学伦理委员会审核通过。

1.2 诊断标准

①诊断标准参照2007年股骨头坏死诊断与治疗专家建议[4]。②中医症候分型参照《中医病证诊断疗效标准》[8]及国家中医药管理局颁布的骨蚀(股骨头坏死)中医临床路径(2010年版)中肾虚血瘀证：髋部隐痛，绵绵不休，腰膝酸软，行走乏力，可伴面色潮红，口苦咽干，心烦失眠，关节活动受限，腹股沟区压痛，舌质红，苔燥黄或黄腻，脉细数。

1.3 纳入标准

①符合上述股骨头坏死诊断标准；②年龄≥18岁；③分期符合1993年国际骨循环研究会(Association Research Circulation Osseous,ARCO)提出的国际分期标准[9]Ⅱ期和Ⅲ期；④同意参与本研究，并签署知情同意书。

1.4 排除标准

①处妊娠期或处哺乳期的妇女；②临床、影像学资料不全者；③过敏体质；④合并有严重内科疾患，或精神疾患者。

1.5 脱落标准

①用药过程中出现不良事件者；②随访过程中失访者；③主动撤回知情同意书者；④缺乏疗效者。

1.6 剔除标准

①违反知情同意书规定的治疗方案合并用药者；②未按规定用药影响疗效判断者；③资料不全影响疗效和安全性判断者。

2 方法

2.1 治疗方法

治疗组给予活血生骨汤内服，组成：当归20 g，川芎20 g，赤芍15 g，白芍15 g，熟地黄12 g，红花12 g，怀牛膝15 g，川乌6 g，菟丝子15 g，党参15 g，黄芪30 g，川断15 g，延胡索15 g，蜈蚣2条，鹿角胶10 g，焦三仙各12 g，甘草 6g；偏阴虚者，加知母10 g；偏阳虚者，加巴戟天10 g，薤白12 g。水煎每日1剂，早晚两次。同时给予活血化瘀中药(临沂市人民医院股骨头专科自制)外敷，组成：乳香、沉香、没药、血竭、红花、三七、栀子各30 g，赤芍、桃仁、川芎、延胡索、续断、白芷、羌活、紫荆皮各60 g，骨碎补、五加皮各90 g等共研成细末。外敷方法：用蜂蜜将中药50 g调成黏糊状，平铺于敷药纸上，外敷于患侧腹股沟区及大转子后方，每日2次，每次3 h。

对照组单纯给予中药外敷(方法同上)。

两组均治疗6个月。治疗组中药连续内服3周，休息1周，每一个月门诊复查，为确保安全性，每次复查检测血尿常规、肝肾功能，如出现皮肤过敏症状，或肝肾功异常情况，则立即停药，局部皮肤过敏者给予氯雷他定抗过敏治疗，肝肾功异常者给予保肝肾药物治疗，记录用药期间不良事件、终止服药的原因及最后一次服药时间。依从性差未按规定服药或违反知情同意书规定的治疗方案合并用药者予以剔除，并记录剔除原因。

2.2 观察指标与方法

①由一位经过系统培训的临床观察员记录患者的年龄、性别、坏死部位、ARCO分期、病程等一般资料，记录治疗前及治疗后患者髋关节疼痛、功能情况、体征表现、关节活动度等，填写Harris评分表[10]，记录Harris评分(Harris Hip Score, HHS)及视觉模拟评分(Visual analogue score, VAS)；②中医证候疗效测量，

治疗前后记录患者髋部隐痛，绵绵不休，关节强硬，腰膝酸软，酸软乏力的主症评分(根据轻、中、重度分别计为 2、4、6 分)，面色潮红，口苦咽干，心烦失眠的次症评分(根据无、轻、中、重度分别计为0、1、2、3 分)，以及舌脉表现(舌质红，苔燥黄或黄腻，脉细数的舌脉情况只作为证型诊断标准，不计入证候积分)。③为了解中药的作用机制，掌握患者骨代谢及脂代谢情况，治疗后空腹抽血送由临沂市人民医院检验科测定血清骨钙素(bone gla protein,BGP)、胰岛素生长因子-1(insulin like growth factor,IGF-1)、血脂(低密度脂蛋白low density lipoprotein,LDL；总胆固醇total cholesterol,TC)情况。

2.3 疗效评定标准

①髋关节Harris评分[10]，评分内容包括髋关节疼痛、功能、体征、关节活动度，总分100分。

②视觉模拟评分，根据患者自身感觉量定，总分为10分。

③中医证候临床疗效判断标准参照《中医病证诊断疗效标准》[8]，分为治愈、基本治愈、好转、未愈4个等级。临床痊愈：症状、体征消失，症状积分减少≥95%；基本治愈：症状、体征明显改善，70%≤症状积分减<95%；好转：症状、体征均有所好转，30%≤症状积分减<70%；未愈：症状、体征均无明显好转，症状积分减少<30%。

2.4 统计学方法

3 结果

治疗组39例，其中36例患者完成治疗，并获得随访，3例因外敷中药部位皮肤过敏，皮肤科会诊确诊为药疹，中药未能继续外用而脱落。对照组36例患者均顺利完成治疗及随访。

3.1 两组患者中医证候疗效比较

表1示，治疗组中医证候临床疗效总有效率明显优于对照组(Z=-0.42,P<0.05)。

表1 两组患者中医证候临床疗效比较(髋，%)

3.2 两组患者治疗前及治疗后中医证候积分比较

表2示，两组患者治疗前中医证候积分无统计学意义(P>0.05)，治疗组证候积分明显优于对照组(P<0.01)。

表2 两组患者治疗前及治疗后证候积分比较(分，

3.3 两组患者治疗前及治疗后患髋关节HHS、VAS比较

两组患者治疗前HHS、VAS无统计学意义，治疗组治疗后均明显低于治疗前(P<0.01)，与对照组治疗后比较差异有统计学意义(P<0.01)。见表3。

表3 两组患者治疗前及治疗后HHS及VAS比较(分，

注：与对照组治疗后比较，**P<0.01；与本组治疗前比较,△△P<0.01

3.4 两组患者治疗前后血脂、骨钙素及胰岛素生长因子-1比较

两组患者治疗前低密度脂蛋白、胆固醇、骨钙素及胰岛素生长因子-1比较无统计学意义，治疗组治疗后均明显低于治疗前(P<0.01)，与对照组治疗后比较差异有统计学意义(P<0.01)。见表4。

组别例数时间低密度脂蛋白(mmol/L)总胆固醇(mmol/L)骨钙素(ng/mL)胰岛素生长因子-1 (ng/mL)治疗组36治疗前3.56±0.876.04±0.6717.20±3.6755.59±7.96治疗后2.58±0.69**△△5.01±0.48**△△19.87±3.45**△△65.89±9.65**△△对照组36治疗前3.52±0.936.06±0.7216.83±3.5656.65±8.15治疗后3.42±0.926.01±0.6917.68±3.3857.06±8.37

注：与对照组治疗后比较，**P<0.01；与本组治疗前比较,△△P<0.01

3.5 安全性分析

治疗过程中3例患者中药外敷部位出现弥漫性鲜红色斑及半米粒大小斑丘疹，密集分布，发病突然，自觉瘙痒，不伴有全身症状，经皮肤科会诊，确诊为药疹，给予氯雷他定片口服(每次10 mg，每日1次)及糠酸莫米松局部外用(每日1次，均匀涂抹至过敏部位)，2例5日后药疹消退，1例8日后药疹消退。

4 讨论

中医学典籍中把股骨头坏死归属于“骨蚀”“骨痹”“骨痿”范畴，发病部位在髋部。《灵枢·刺节真邪》提到“虚邪之入于身也深，寒与热相搏，久留而内著，寒胜其热，则骨疼而肉枯，热胜其寒，则烂肉腐肌为脓，内伤骨，内伤骨为骨蚀。”对于激素性股骨头坏死，激素为辛热燥烈之品，根据服用激素后的症状来看，可看作有“纯阳”之性；其性辛燥，易耗伤阴液，久服伤及肾阴，进而耗精伤髓，导致骨髓失充，筋骨失养；阴血不足，则脉道失养，血行不畅致脉络瘀滞，从而肾虚、血瘀并存，导致股骨头坏死，故激素所致股骨头坏死多以肾虚血瘀为主要病机，基于此，我们采用导师韦标方主任专利方(专利号ZL 2009 1 0229295.9)活血生骨汤，治疗此类型早中期股骨头坏死病人。方中怀牛膝、川断补肝肾、强腰膝，兼具活血化瘀之功，鹿角胶、菟丝子补肾阴肾阳，熟地黄滋阴养血，当归、鸡血藤活血补血，兼具通络之功，黄芪、党参益气以补血，川芎活血行气，使诸药滋而不腻，补不留瘀，红花、赤芍散瘀止痛，蜈蚣通络化瘀，川乌破血化瘀，焦三仙以顾护脾胃，甘草调和诸药，减轻毒性，诸药合用补行兼施，共奏补肾活血之功。“外治能补内治之不及”，外治法作为中医治法重要的一环，我们的研究采用赤芍、桃仁、红花等活血化瘀药物外用，可与内服药物相互补充，从整体和局部来共同调治股骨头坏死。诸药合用，具有补肾健骨、活血化瘀之功，为股骨头坏死修复创造良好的局部与全身条件[11]。通过补肾活血中药内服和活血化瘀药物外用治疗后，患者髋部隐痛、关节强硬、咽干口渴、面色潮红、心烦失眠等症状明显减轻，HHS较前明显改善，VAS较前明显降低，且在整个治疗过程中未见肝肾功能损害等严重不良反应发生，3例因中药外用引起的药疹经过抗过敏药物治疗后也很快消退，说明两者合用对肾虚血瘀型股骨头坏死治疗安全有效。

股骨头坏死的发病机制不明[12-14]，脂质代谢紊乱是其中重要的发病机制学说，无论是酒精还是激素所致股骨头坏死，血胆固醇、甘油三酯及低密度脂蛋白均见明显升高[15]，成脂分化的增多同时成骨分化的减少，Li等[16]从基因水平证实激素能诱导骨髓间充质干细胞向成脂分化，减少成骨分化。本研究结果显示，股骨头坏死患者治疗后患者血液中低密度脂蛋白和总胆固醇较治疗前明显降低，提示脂代谢紊乱得到有效调节。血清中骨钙素浓度是骨形成的特异性标志[17-18]。IGF-1与骨的生长和发育密切相关，在骨细胞功能和代谢活动中发挥重要作用。它不仅可促进成骨细胞的分裂，而且可通过降低骨胶原损失和增加骨沉积比率促进其分化，在骨重构和骨质量增加中发挥重要作用，从而促进骨质形成和骨生长[19-20]。本研究中，作为骨形成标志物的BGP及促进成骨的胰岛素生长因子-1在治疗后较治疗前表达提高，提示骨细胞活动、骨代谢水平上调。

由此可见，活血生骨汤联合活血化瘀中药外用能有效改善肾虚血瘀型股骨头坏死患者临床症状，其作用机制可能与有效调节脂代谢及骨代谢相关。由于本研究的样本量相对较少，观察时间较短，其中远期疗效仍需进一步观察。