化学药品注射剂灭菌工艺选择及工艺验证常见问题

徐珊珊

天津红日药业股份有限公司 天津 301700

注射剂灭菌过程是确保制剂质量和药物安全性的关键步骤。合理且经过验证的灭菌过程，良好的无菌保证系统以及生产过程中良好生产规范（GMP）的严格规范。它是注射剂消毒的重要保证。经询问，山东省已接受580多种药品技术转让，其中注射剂量约占45%。在审查过程中，经常发现由于历史原因，一些注射剂没有达到当前相关监管文件的要求。或提供过程验证和灭菌过程验证数据不完整的问题。本文结合现阶段进行的技术审查工作和作者的理解，探讨了技术转让过程中遇到的化学注射剂灭菌过程选择和验证中的常见问题，为申请人携带提供参考。关于药物技术转让的研究。

1 选择灭菌工艺的方法

应根据有效成分的处理工艺，稳定性和结构特征选择灭菌工艺，并将其性状，有关物质，含量和pH值作为重要的控制指标。还必须注意产品是否能够经受高温选择过程。首先选择湿热灭菌过程，保证SAL低于10-6。如果能够经受这种灭菌过程，还应将复方氯化钠，水，氯化钠和其他液体注入其中[1]。该产品性能稳定，即使暴露在高温下也不会降解。因此，这种方法是我们的首选。如果操作人员没有按照相关标准选择灭菌过程，而选择无菌生产技术，则难以保证药品的质量和安全性能。由于这些过程伴随着诸如注射剂的某些物质，由于产品具有不稳定的性能，所以难以选择湿热灭菌的这种方式，因此在生产时仅可以应用无菌操作生产技术。如果某些产品不能经受相关湿热灭菌过程的处理，我们可以尝试除菌过滤，在选择采用最终灭菌过程时，主要从实验微生物，实验渗透，实验微生物荷载等方面进行。

其中，热穿透实验和热分布实验确保灭菌过程可行且安全运行。在处理微生物之前，即在监测微生物荷载水平之前，选择相应的测试样品，并且在整个生产过程中覆盖代表性样品，并提供待灭菌物品中的微生物监测数据。主要包括对受污染细菌的耐受度监测和荷载水平检测。是否可以在微生物保留过滤中有效地选择灭菌过程是我们在选择过程时需要注意的事项。

2 注射剂灭菌工艺变更的风险分析

2.1 制剂特点

注射剂的临床应用非常广泛。使用时，它直接进入人体血液循环，或直接接触人体组织和器官，风险高，质量控制水平很高。注射液的灭菌过程与无菌保证的水平密切相关。同时，高温等恶劣的生产条件也会影响产品的杂质水平和处方的适用性。因此，注射剂灭菌过程的变化将对产品质量产生重大影响。

2.2 变更的具体情况

注射剂灭菌过程的变化有很多原因。部分企业可根据国家药品审批机关颁布的有关技术要求进行变更。例如，国家食品药品监督管理局（以下简称“总局”）于2007年发布了“注射药品生产工艺和处方验证的启动”。“2008年化学注射的基本技术要求“是一些公司在对生产和质量控制的回顾性分析的基础上进行了变革，一些公司因生产设备更新或生产技术创新而发生变化，不同原因变化的研究基础不同，需要进行研究工作。变化会有所不同。

3 工艺验证的一般研究内容

3.1 终端灭菌工艺验证内容

灭菌前的微生物负荷，热量的分布，微生物的试验，热穿透试验都是终端灭菌试验的主要内容。其中，热量分布和热穿透试验是确保终端灭菌过程安全性和可行性的关键。对于灭菌前的微生物的取样是在正常的生产的过程中来取样的，取样完成之后在进行微生物负荷水平的检测，并且其中也包含了比较有代表性的样品[2]。为产品提供微生物负荷测量的数据是在灭菌之前就你要整理好的，包括监测污染细菌及其耐受度。方法和测量结果，产品的从灌封到灭菌放置的时间都要及时的考虑到。最容易出现问题的就是容易忽视产品放置的时间。

对于热量的分布试验是分成两部分的，一种是空载热量的分布，一种是负荷热量的分布。在空载和负荷的条件下研究设备的温度分布的情况，在测试热量分布时，一般都会选用待消毒的产品。对于类似物，在做出相关的评估时，是要结合热力学的性质才能做出比较正确的评估。探针分布，空载测试，满载测试的数据都在包括在热分布和热穿测试的数据当中。

供应每个探针的热量改变范畴和不同探针区域的热量改变范畴，探针测试温度范围和预设温度区域的差异，每个探针散布范围的最高阈值F0数值和最小F0数值。细菌测试试验中使用耐受度的生物指示剂的和灭菌应对过程提出必须的对比。生产环境和产品中常见细菌的耐受度必须小于生物指示剂的耐受度，放置位置应以产品为基础。实际的结果来确定热渗透的特性和热分布。

图1 注射剂灭菌/除菌生产工艺决策树

3.2 无菌生产工艺研究

无菌生产的过程对于研究包括过滤的系统和中等模拟填充的试验。过滤灭菌系统的相关数据包含在过滤系统的当中，如供应商，过滤器的类型和型号；包括了从过滤的开始到灌封的结束，在整个过程中药物液体的存放时间以及灭菌的系统都都要适应查证的数据。抗菌过滤系统适应性试验主要包括微生物拦截试验，沉淀和开放研究，融合性的研究和吸附研究[3]。中等模拟填充验证试验应在线填写至少3批，每瓶产品应进行灭菌。验证报告应包括基本信息，如填充试验中的介质类型，填充批次，填充量和检验结果。试验设计应考虑模拟灌装批次与实际生产批次之间的匹配，介质应与容器内表面完全接触；还应检查实际生产的最差条件。简而言之，应该评估测试设计是否能够涵盖所提出的品种的生产过程中的各种情况。

4 工艺验证时常出现的问题

4.1 没有提供齐全的灭菌工艺验证材料

即便是申请人在提交了申请的验真，申请人提供的知识汇总材料也没有提供过程验证报告和计划；即使提供了报告和计划，信息也不够全面。比如，对于终端的灭菌系统的技术来说，热度的参数是不提供的。例如灭菌曲线和温度计统计。材料中显示了热渗透和满载热量分布，但发现不可能适应灭菌装置的满载操作和装载策略，测试设备探头位置和满载热量分布的许多情况都没有明确标记；在选择无菌生产技术时，供应商一般委托完成对灭菌过滤系统适应性的验证，也是对数据的简单总结，验证报告缺少特定程序[4]。

4.2 验证不规范

（1）不控制微生物污染负荷水平。理论上，过度破坏技术可以完全杀死微生物，也可以提供更高的保证价值。但是，我们只需要按照健康标准掌握热原，并在合理的范围内控制微生物污染。因此，在验证终端灭菌过程时，应仔细检测微生物污染的状况。

（2）进行热渗透实验和加载分布实验时，尽量选择要灭菌的产品。如果所选物质性质相似，则应与产品的热力学性质相结合，并应对风险进行适当评估，或选择产品的空白制剂[5]。如果申请人在提交时用500mL葡萄糖注射液代替复合氨基酸，则进行渗透试验和热分布试验，这样两种产品会有一些差异，并且可能会出现差异。这种差异性是在热穿透大的试验中发生的。

（3）同样，该测试验证了无菌过滤系统的适应性。如果选择无菌生产技术，有必要验证分析灭菌过滤系统的适用性并模拟基础灌溉。如果不进行过滤器和产品之间的兼容性测试，则评审员难以根据评论者提供的信息判断药物的相容性。这种问题的发生很容易导致产品的反对并重新发布问题。

（4）过程验证中的时间限制更为突出。在验证中，有必要确保生产过程和生产设备的一致性。例如，我们已经安排了20000瓶工艺验证试机，而3000瓶/小时是最大的灌装速度，所以如果要赶上生产进度，很可能会在后续速度要求不能得到保持生产[6]。如果填充时间控制在大约50分钟，生产将很难按照指定的时间完成生产。

（5）及时分析和验证整改过程没有问题。由于过程验证过程中经常存在问题，我们需要根据实践进行科学研究和分析。如果问题严重，我们需要根据某些规则再次验证。

5 结语

综上所述，药物的质量要求是安全，有效和质量可控的最终目标。注射剂的灭菌过程是确保制剂质量和药物安全性的重要过程步骤，应由申请人高度重视。本文结合现阶段对药物技术转移的综述，探讨了技术转移过程中遇到的化学注射剂灭菌过程的选择和验证中常见的问题。希望申请人能够获得一些避免试验的东西。延长时限和审查没有通过。