瑞博西林联合氟维司群用于激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性晚期乳腺癌的Ⅲ期研究——MONALEESA3研究解读

【简评】

MONALEESA-3研究证实选择细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（cyclin-dependent kinase 4/6，CDK4/6）抑制剂瑞博西林（ribociclib）联合氟维司群内分泌治疗，可给患者带来优异的临床疗效，因此这项治疗方案将积极推动强强联合内分泌治疗时代的到来，但是其有效性在亚裔人群中，仍需开展更多的临床研究来证实。基于此项研究笔者有以下体会：

① 氟维司群是目前内分泌联合治疗的首选：MONALEESA-3研究的亚组分析显示，氟维司群单药治疗组达到了18.3个月的无进展生存期（progression-free survival，PFS），这一结果印证了此前的FIRST和FALCON等研究，提示氟维司群是晚期乳腺癌内分泌治疗的最强单药。CDK4/6抑制剂最初与AI联合治疗，后来因为氟维司群在晚期乳腺癌的一线治疗中的良好疗效，研究者开始关注CDK4/6抑制剂联合氟维司群的治疗，既往POLAMA-3和MONARCH-2两项Ⅲ期研究分别比较了palbociclib和abemaciclib联合氟维司群二线治疗的效果，证实CDK4/6抑制剂联合氟维司群均能显著延长PFS，整体疗效出色。此项MONALEESA-3研究结果也证明ribociclib联合氟维司群可成为对激素受体（hormone receptor，HR）（+）/人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）（-）晚期乳腺癌一线治疗的首选。因此更多CDK4/6抑制剂将选择氟维司群作为目前联合内分泌治疗的药物。

② 靶向联合内分泌治疗成为晚期乳腺癌治疗的新模式：MONALEESA-3等系列研究的结果显示，CDK4/6抑制剂联合氟维司群将成为绝经后HR（+）/HER2（-）晚期乳腺癌患者一线/二线治疗的新选择，虽然联合治疗方案的不良反应发生率较单药治疗组高，但安全性仍在可控范围内。目前随着靶向治疗的兴起，如磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3-kinases，PI3K）抑制剂和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制剂等联合内分泌治疗，都将是临床研究积极探索的方向。因此选择疗效最好的内分泌药物联合靶向治疗，进行强强联合，才可能得到最佳的临床疗效。

本期分享的是2018年6月3日在线发表在J Clin Oncol的MONALEESA-3研究［1］。这是一项针对激素受体（hormone receptor，HR）（+）/人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）（-）晚期乳腺癌患者的Ⅲ期临床研究，探索细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（cyclin-dependent kinase 4/6，CDK4/6）抑制剂瑞博西林（ribociclib）联合氟维司群相比氟维司群单药的疗效和安全性。

1 研究背景

众所周知，乳腺癌是全球女性最高发的癌症。30%～40%的早期乳腺癌会发展为转移性乳腺癌，5%～10%初诊即为晚期乳腺癌。晚期乳腺癌通常不可治愈，早期研究数据显示，中位生存期2～3年，仅25%能存活5年［2］。因此，晚期乳腺癌的治疗目标是延长生存时间与保证生活质量，既要生命的长度，也要生命的宽度。

既往研究显示，对于HR（+）/HER2（-）的患者，化疗或内分泌治疗总生存期（overall survival，OS）相似，但内分泌治疗患者生活质量和一线无进展生存期（progression-free survival，PFS）优于化疗。因此，美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南与中国晚期乳腺癌诊治专家共识等国内外诊疗规范文件均指出，内分泌治疗是雌激素受体（estrogen receptor，ER）阳性晚期乳腺癌的优选方案，即使内脏转移，除非有内分泌耐药的顾虑或疾病需要快速缓解，否则都应优选内分泌治疗。

乳腺癌内分泌治疗始于20世纪70年代，三苯氧胺（他莫昔芬）是第一个用于HR（+）晚期乳腺癌的内分泌药，一线中位PFS为6～9个月。到90年代，三类芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitors，AI）的应用使晚期乳腺癌一线PFS延长到10～13个月。2002年，新的选择性ER下调剂氟维司群获批用于晚期乳腺癌的治疗，开启内分泌治疗的新篇章。研究表明，高剂量氟维司群（500 mg）可使患者一线PFS延长到16.6个月，是目前乳腺癌一线内分泌治疗的最强单药。

人类追求理想的疗效永无止境，在单药疗效发挥到极致的情况下，联合靶向药物疗效是否会更好?2014年，依维莫司和依西美坦联合开启了晚期乳腺癌内分泌+靶向治疗的新时代。2015年，CDK4/6抑制剂帕博西林（palbociclib）崭露头角，可联合来曲唑。CDK4/6抑制剂的作用原理是抑制D型细胞周期蛋白-CDK4/6复合物，从而抑制细胞周期进展。到2016年，证实帕博西林可联合氟维司群。2017年第2种CDK4/6抑制剂瑞博西林获批，即本研究的主要研究药物。现已知道，2018年3种CDK4/6抑制剂（帕博西林、瑞博西林、玻玛西林）均获批可与AI类、氟维司群、他莫昔芬等多种药物联合用于晚期乳腺癌的治疗（图1）。

图 1 2014—2018年NCCN指南HR阳性晚期乳腺癌基于内分泌治疗的可选方案汇总［3］Fig. 1 NCCN guidelines for HR positive-advanced breast cancer from 2014 to 2018

在MONALEESA3之前，PALOMA、MONALEESA、MONARCH 3个系列研究已证实，对于绝经前、围绝经期和绝经后HR（+）/HER2（-）晚期乳腺癌，CDK4/6抑制剂+传统内分泌治疗较单纯内分泌治疗可显著延长PFS；CDK4/6抑制剂+氟维司群联合用于HR（+）乳腺癌二线及后线治疗也具有一定疗效。但尚无研究评估CDK 4/6抑制剂+氟维司群用于HR（+）/HER2（-）晚期乳腺癌一线治疗或既往内分泌治疗＞12个月后复发但仍未接受后续治疗的患者。

MONALEESA3即旨在评估瑞博西林+氟维司群用于绝经后HR（+）/HER2（-）晚期乳腺癌一线治疗或仅接受≤1线内分泌治疗的晚期患者疗效。

2 研究方法

2.1 设计概况

研究入组绝经后女性或男性、HR（+）/HER2（-）患者，既往无内分泌治疗或仅接受过≤1线内分泌治疗。以2∶1随机分配至试验组瑞博西林（600 mg/d口服，治疗3周，停药1周）+氟维司群（500 mg）或对照组安慰剂+氟维司群（500 mg）。预设分层因素包括是否伴肝/肺转移、既往内分泌治疗情况。主要研究终点是当地中心评估的PFS，次要终点包括OS等（图2）。

图 2 患者入组与随机分配情况Fig. 2 Enrollment and randomization

2.2 研究对象关键入排标准

关键纳入标准：绝经后女性/男性；≥1个可评估病变或≥1个主要的溶骨性病变；既往无内分泌治疗或≤1线既往内分泌治疗晚期疾病；ECOG PS≤1。关键排除标准：既往化疗、氟维司群、CDK4/6抑制剂治疗晚期乳腺癌；炎性乳腺癌；临床显著的心律不齐和（或）控制不佳的心脏病，包括QTcF＞450 ms；由于疾病负荷不适合内分泌治疗。

可见本研究涵盖了一线和二线治疗。其中一线是针对完成（新）辅助内分泌治疗＞12个月后复发或新发晚期/转移性疾病（未接受既往内分泌治疗）。二线及早期复发是针对（新）辅助内分泌治疗期间或完成治疗12个月内早期复发，或完成（新）辅助内分泌治疗＞12个月后复发且经一线内分泌治疗（抗雌激素/AI）后进展，或初始诊断晚期乳腺癌且经一线内分泌治疗（抗雌激素/AI）后进展。

2.3 研究方案修正

回顾研究方案，经历了2次修正。第1次在2016年2月17日，主要更新和明确了安全性监测内容，在所有瑞博西林相关试验中保持一致，同时允许男性乳腺癌患者入组。第2次在2016年7月28日，已完成全部入组，主要有3处重大改动：① 鉴于该药其他研究及同类药物均显示CDK4/6抑制剂有效，故删去无效性中期分析（futility interim analysis）；② 考虑一线事件发生比二线慢，故删去有效性中期分析（efficacy interim analysis）并增加最终分析时对于一线亚组的PFS事件数要求，以保障将来一线亚组检验效能；③ 基于独立评估委员会（Blinded Independent Review Committee，BIRC）评估的PFS改完全评估为抽检评估（抽40%），不作为次要终点，仅作为主要终点补充。值得注意的是，一般认为BIRC评估比研究者评估的PFS更客观。

2.4 样本量估计

根据文献回顾，对照组中位PFS一线预计18.0个月，二线预计6.5个月，假设40%来自一线，60%来自二线，预计总体疗效为9.0个月。假设研究组可降低风险33%，即HR=0.67，推测其中位PFS为13.4个月。在单侧α=0.025、power=95%的条件下，预计入组19个月，总随访26个月，考虑10%失访，总样本量需660例，相应事件数364例。方案修正后，一线事件数应≥125例，故最终实际纳入样本量更多。

2.5 统计分析计划

主要终点当地中心评估的PFS与次要终点OS采用层次检验，即仅在PFS差异有统计学意义时才能进行OS检验。基于现有样本量，对OS预期HR=0.71，需事件数351例（预计随机后56.0个月观察到）将有85%的power检验出差异有统计学意义；预设2次中期分析，第1次在PFS分析同时（约26.0个月），第2次在观察到75%的OS事件数时（约39.0个月）。

3 结果

2015年6月—2016年6月共726例患者完成了随机分组。截至2017年11月3日，中位随访时长20.4个月，全分析集包括试验组484例和对照组242例患者，分别发生210例和151例PFS事件，最终接受治疗的483例和241例患者纳入安全性分析集。

患者基线特征如表1所示。中位年龄63岁，在CDK4/6抑制剂系列研究中最大，因为仅入组绝经后女性。种族以高加索人为主，亚裔不到10%，达不到中国同步审批上市的要求。内脏转移患者约为60.0%，骨转移患者约为21.0%；由于单纯骨转移患者PFS可达22个月以上，因此研究尽量避免过多入组这类患者，否则较难观察到疗效差异。既往内分泌一线治疗、二线+早期复发约各占一半。仍接受治疗的患者试验组为42.1%、对照组为26.0%。停止治疗的主要原因是疾病进展，对照组为58.7%，试验组为39.9%；其次包括不良反应、医师决定等。

全分析集之中，研究者评估的PFS显示试验组明显获益，氟维司群单药中位PFS为12.8个月，联合瑞博西林中位PFS达20.5个月，平均风险比为0.593，即与对照组相比，氟维司群联合瑞博西林的疾病进展风险降低了40.7%，超过了预计的33.0%。基于盲态BICR评估的支持性分析结果相似，对照组中位PFS为10.9个月，试验组尚未达到，预计在20.0个月以上，HR=0.492（95%CI：0.345～0.703，图3）。

亚组分析显示，既往内分泌治疗一线与二线的患者，联合治疗都优于氟维司群单药（图4、5）。除种族以外，其余各个亚组均显示联合治疗显著优于氟维司群单药。种族中高加索人也获益，但亚裔及其他组由于人数过少，风险比可信区间跨1且非常宽，故无法推断组间差异，因此亚裔人群有必要重做研究。

一线治疗亚组中，联合治疗尚未观察到中位PFS，预计超过24.0个月，将达到最长一线缓解时间；氟维司群单药中位PFS达18.3个月，高于FALCON研究的16.6个月。后者入组初治Ⅳ期患者，从未接受过内分泌治疗，是对内分泌治疗非常敏感的人群；而临床上更多是内分泌治疗后发生复发转移的患者，氟维司群单药疗效究竟如何？本研究间接回答了这个问题，一线纳入既往接受过辅助内分泌治疗后进展的患者，同样达到了18.3个月的中位PFS。因此，即使患者无法用CDK4/6抑制剂，氟维司群单药对这种辅助内分泌治疗＞12.0个月以后进展的患者同样具有较好的疗效。

二线+早期复发的亚组中，中位PFS从对照组的9.1个月提高到试验组的14.6个月，相比单药PFS延长5.5个月。同类研究显示，二线治疗CDK4/6抑制剂的确会带来生存期的延长，但主要体现在PFS，而OS差异并无统计学意义。

表 1 患者基线特征Tab. 1 Demographics and baseline characteristics

图 3 主要研究结果当地中心评估的PFSFig. 3 Kaplan-Meier analysis of locally assessed PFS

图 4 当地中心评估的PFS亚组分析结果Fig. 4 Locally assessed PFS outcomes in patient subgroups

图 5 不同既往内分泌治疗亚组的PFS结果Fig. 5 Locally assessed PFS outcomes in patient subgroups according to prior endocrine therapy status

次要研究终点客观缓解率（objective response rate，ORR）和临床获益率（clinical beneficial rate，CBR）均观察到联合治疗相比单药显著提高，但OS数据尚不成熟。

两组药物治疗相对剂量强度相似，试验组发生较多的剂量减少和中断情况。安全性方面，试验组有较多血液系统不良事件发生，患者1周内基本可恢复到正常水平。非血液系统不良事件主要包括恶心、疲劳、腹泻、呕吐和关节痛。

总之，与氟维司群单药相比，瑞博西林联合氟维司群时PFS显著改善且具有临床意义。安全性可管理，与CDK4/6抑制剂既往Ⅲ期研究结果一致。因此，瑞博西林联合氟维司群可成为绝经后HR（+）/HER2（-）晚期乳腺癌患者一线或二线治疗新选择。这是首项证实CDK 4/6抑制剂+氟维司群用于既往未接受内分泌治疗的晚期乳腺癌患者或完成既往（新）辅助内分泌治疗＞12个月后复发患者有效的研究。

4 讨论

MONALEESA3研究设计很精巧，涵盖了一线和二线，但也存在几个遗憾。首先是亚裔人群纳入太少，导致在中国上市延迟。第2个遗憾是仍然不能回答临床关注的原发性内分泌耐药患者是否可从CDK4/6抑制剂逆转耐药的问题。原发性内分泌耐药是指根治性手术后内分泌治疗2年内发生复发转移，MONALEESA3研究纳入了这类患者，但比例很低，仍有待后续研究来解答。

CDK4/6抑制剂联合氟维司群在绝经后HR（+）晚期乳腺癌二线及以上的应用主要涉及三大研究：PALOMA3、MONARCH2和MONALEESA3，其中MONALEESA3为亚组结果。PALOMA3纳入二线及后线治疗患者，MONARCH2和MONALEESA3针对二线患者，联合CDK4/6抑制剂可达到14～16个月，风险比下降都在40%以上。

CDK4/6抑制剂在绝经后HR（+）晚期乳腺癌一线的应用，其中PALOMA2、MONALEESA2、MONARCH3都是联合AI类，结果也是相似的，单药PFS达到14～16个月，联合CDK4/6抑制剂后可达25个月以上，风险比下降40%以上。而本研究联合的是氟维司群，即单用疗效最好的内分泌治疗药物，效果也是相似的，中位PFS目前尚未达到，预计在24个月以上（HR=0.58）。

此外，绝经前患者也有3个研究涉及。PALOMA3、MONARCH2研究都有绝经前或围绝经期亚组，MONALEESA7专门纳入绝经前患者，三项研究结果都具有临床意义，无论之前是否使用过内分泌治疗，无论一线还是二线，联合CDK4/6抑制剂均具有更好的疗效。

综上所述，晚期乳腺癌已进入内分泌+靶向治疗时代，可选治疗策略非常多。传统选择是先用AI类药物8～14个月的缓解；后续可更换其他AI类药物获得3～4个月的延长，或用AI类/氟维司群+靶向药物依维莫司获得7～11个月的延长，或二线氟维司群+CDK4/6抑制剂获得最长11个月以上延长。第2种选择，一线最强单药500 mg氟维司群获得16～22个月的PFS，但后续治疗AI+靶向尚无循证医学证据。第3种选择是一线AI+CDK4/6抑制剂，证据来自PALOMA2、MONALEESA2、MONARCH3研究，获得约24个月的PFS；后续治疗氟维司群+靶向药物，仅有回顾性研究数据显示可获得约6.5个月的延长。第4种选择就是本研究提供的一线氟维司群+CDK4/6抑制剂，强强联合，预计可获得26个月以上的缓解；后续治疗AI+靶向治疗预计可获得7～11个月的延长，但仅为预测数据（图6）。

以上策略对于OS都没有显著提高，因此，如何将PFS延长转换成OS获益，是后续临床试验需重点考虑的问题。

图 6 晚期乳腺癌内分泌+时代的治疗选择Fig. 6 Treatment strategies for advanced breast cancer based on endocrine therapy

致谢：本文部分内容借鉴了国际国内同行专家观点，在此感谢！