慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者血清PGRN水平变化及其意义

王新梅，栾念旭，张妍，王玉香

(1 青岛市第九人民医院，山东青岛266002；2 青岛市市立医院；3 青岛市李沧区中心医院)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种以气流受限为特征的呼吸系统疾病，其气流受限不完全可逆、呈进行性发展[1,2]。目前，我国40岁以上人群COPD的发病率为8.2%，近年随着环境污染加重和人口老龄化加剧，其发病率呈明显上升趋势，已成为严重威胁中老年人健康的重要疾病之一[3]。COPD急性加重期(AECOPD)通常指在疾病过程中，患者短期内咳嗽、咳痰、气短或喘息等临床症状加重，痰量增多，呈脓性或黏脓性，可伴发热等炎症表现明显加重。AECOPD病情较重，是导致患者多次住院甚至死亡的重要原因[4]。有研究表明，AECOPD患者出院后6个月内再住院率超过50%，病死率约11%[5]。因此，早期评估AECOPD病情并制定积极有效的干预措施，对缓解病情和改善预后具有重要意义。目前，临床诊断AECOPD主要依靠临床症状和体征，具有明显的滞后性，故寻找敏感、特异的生物学标志物成为近年研究的热点。气道、肺实质和肺血管的慢性炎症是COPD的特征性改变，多种炎症细胞和细胞因子参与其中[6]。颗粒蛋白前体(PGRN)是一种分泌性糖蛋白，可参与炎症反应、损伤修复、生长发育等病理生理活动[7]。但血清PGRN能否作为AECOPD病情评估和预后判断的指标尚不清楚。本研究观察了AECOPD患者血清PGRN水平变化及其在病情评估和预后判断中的价值。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2017年3月～2018年9月青岛市第九人民医院收治的AECOPD患者97例(AECOPD组)。所有患者符合《慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2013年修订版)》[8]中COPD的诊断标准，其临床症状和体征符合急性加重期表现。排除合并心功能不全、肝肾功能障碍、恶性肿瘤、血液系统疾病、自身免疫系统疾病或入组前3个月内服用过免疫抑制剂，合并支气管扩张症、哮喘、肺结核等可能影响本研究结果的肺部疾病以及妊娠期或哺乳期女性。其中，男51例、女46例，年龄(68.24±8.19)岁，BMI(24.10±3.97)kg/m2，COPD病程(8.97±1.22)年；肺功能分级[9]：Ⅰ级21例，Ⅱ级30例，Ⅲ级27例，Ⅳ级19例；入院28 d内死亡20例，存活77例。同期选择正在随访的稳定期COPD患者60例(SCOPD组)，男38例、女22例，年龄(69.07±7.83)岁，BMI(22.86±4.12)kg/m2，COPD病程(9.25±1.08)年。同期另选体检健康者60例(对照组)，男34例、女26例，年龄(68.92±8.68)岁，BMI(23.75±3.64)kg/m2。三组性别、年龄、BMI具有可比性。本研究经青岛市第九人民医院医学伦理委员会批准，所有研究对象或其家属知情同意。

1.2 血清PGRN检测 AECOPD组入组次日，SCOPD组和对照组入组当日，采集清晨空腹肘静脉血4 mL，3 000 r/min离心10 min，留取血清，-80 ℃保存待测。采用DT480全自动生化分析仪、ELISA法检测血清PGRN。试剂盒由美国R&D公司提供。所有操作严格按照试剂盒说明进行。

1.3 肺功能检测 AECOPD组入组次日，SCOPD组和对照组入组当日，在安静环境下采用Masterscope肺功能仪检测第1秒用力呼气容积(FEV1)、用力肺活量(FVC)，计算FEV1/FVC。

2 结果

2.1 三组血清PGRN水平和肺功能相关指标比较 见表1。

表1 三组血清PGRN水平和肺功能相关指标比较

注：与对照组比较，*P<0.05；与SCOPD组比较，#P<0.05。

2.2 AECOPD不同肺功能分级者血清PGRN水平和肺功能相关指标比较 见表2。

表2 AECOPD不同肺功能分级者血清PGRN水平和肺功能相关指标比较

注：与肺功能Ⅰ级者比较，*P<0.05；与肺功能Ⅱ级者比较，#P<0.05；与肺功能Ⅲ级者比较，△P<0.05。

2.3 AECOPD患者血清PGRN水平与肺功能相关指标的关系 Pearson相关分析显示，AECOPD患者血清PGRN水平与FEV1、FVC、FEV1/FVC均呈负相关关系(r分别为-0.672、-0.716、-0.758，P均<0.05)。

2.4 血清PGRN水平对AECOPD患者死亡的预测价值 AECOPD患者入院28 d内死亡20例、存活77例。存活者与死亡者血清PGRN水平分别为(181.87±22.63)、(236.50±19.97)ng/mL。存活者血清PGRN水平明显低于死亡者(t=-9.841，P<0.01)。绘制血清PGRN水平预测AECOPD患者死亡的ROC曲线，结果显示，血清PGRN水平预测AECOPD患者死亡的ROC曲线下面积为0.891(95%CI：0.838～0.945)，最佳截断值为196.37 ng/mL，此时血清PGRN水平预测AECOPD患者死亡的敏感性为89%、特异性为83%、准确性为87%。见图1。

图1 血清PGRN水平预测AECOPD患者死亡的ROC曲线

3 讨论

近年来，随着环境污染加重和人口老龄化加剧，COPD的发病率呈明显上升趋势。AECOPD是COPD病程中的重要事件，常导致肺功能进行性下降，使病死率和病残率升高，患者生活质量明显下降[10,11]。急性加重病史、肺功能分级、COPD评估测试评分以及呼吸困难指数评分等是现阶段评估AECOPD病情的重要手段[12]。部分COPD患者临床表现隐匿，常无急性加重病史，无法准确评估病情程度；肺功能分级的评估主要依赖于患者配合程度，波动较大，难以反映患者真实病情；COPD评估测试评分以及呼吸困难指数评分的主导者是临床医师，评估的准确性依赖于医师经验，不同医师可能对病情判断的结果不同。因此，需要寻找敏感性、特异性均较高的客观生物学标志物来评估病情和判断预后成为临床研究的热点。

气道、肺实质和肺血管的慢性炎症是COPD的特征性改变，多种炎症细胞和细胞因子参与其中。因此，炎症反应是AECOPD发生、发展的重要机制[13,14]。PGRN是一种分泌性糖蛋白，可介导胚胎发育、组织损伤修复等病理生理过程。Lee等[15]研究发现，PGRN还可参与炎症反应。安宏玉等[16]研究发现，PGRN或其水解产物GRN可作为Toll样受体9的信号通路辅助因子，参与系统性红斑狼疮的发生、发展。李春江等[17]研究发现，PGRN与类风湿关节炎等慢性炎症性疾病及其病情程度密切相关。由此可见，PGRN在炎症反应过程中扮演重要角色。但其能否作为AECOPD病情评估和预后判断的指标尚不清楚。

本研究结果显示，AECOPD组血清PGRN水平明显高于SCOPD组和对照组，提示血清PGRN可参与AECOPD的发生、发展过程。一方面PGRN可刺激单核巨噬细胞迁移并分泌TNF-α、IL-1β，进而促进并加重炎症反应[18]；另一方面PGRN能促进巨噬细胞大量聚集在脂肪组织中，并能将募集到的巨噬细胞转化为促炎症细胞，继而生成促炎症因子，进一步诱导AECOPD的发生、发展[19]。进一步研究发现，AECOPD组FEV1、FVC、FEV1/FVC均明显低于SCOPD和对照组，即AECOPD患者肺功能较SCOPD患者差。随着肺功能分级增加，AECOPD患者血清PGRN水平逐渐升高，FEV1、FVC、FEV1/FVC逐渐降低，表明AECOPD病情越严重，炎症反应越明显，肺功能越差。Pearson相关分析显示，AECOPD患者血清PGRN水平与FEV1、FVC、FEV1/FVC呈负相关关系，提示PGRN可作为反映AECOPD病情程度的指标。本研究还发现，入院28 d内存活者血清PGRN水平明显低于死亡者，提示PGRN有可能作为预测AECOPD患者预后的指标。进一步采用ROC曲线评估血清PGRN水平预测AECOPD患者死亡的价值发现，血清PGRN预测AECOPD患者死亡的ROC曲线下面积为0.891，最佳截断值为196.37 ng/mL，此时血清PGRN水平预测AECOPD患者死亡的敏感性为89%、特异性为83%、准确性为87%。提示血清PGRN水平预测AECOPD患者短期预后具有较高的临床价值。

综上所述，AECOPD血清PGRN水平明显升高，其水平升高与肺功能降低呈明显负相关关系；血清PGRN水平有可能作为预测AECOPD患者预后的指标之一。