康莱特注射液联合化疗对晚期非小细胞肺癌生存质量影响的Meta分析

陈芝强, 林瑞婷, 孙玲玲, 李菁

据2018年全球癌症统计报告显示,原发性支气管肺癌是目前最常见的癌症类型(占11.6%),也是癌症死亡的主要原因(占癌症总死亡数的18.4%)[1]。其中75%～85%的患者为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)。由于肺癌起病早期,临床症状较为隐匿,一旦检查确诊,大部分患者已为晚期肺癌,失去最佳治疗时机。故全身姑息化疗是Ⅲ～Ⅳ期肺癌患者的主要治疗手段之一[2]。化疗药物在一定程度上可抑制肿瘤细胞生长,延缓肿瘤的转移进程,但反复化疗极易损伤机体免疫系统,严重影响临床疗效与生活质量[3],甚至造成患者的心理障碍。因此临床上以“心身同治,改善生存”为目标,已逐步成为晚期肺癌患者临床治疗的热点。

康莱特注射液是我国自主研发的新型植物来源的抗癌辅助药品,其主要成分源于中药薏苡仁甘油酯活性化合物,具有补中益气健脾,扶正祛邪抗癌的功效[4]。基于循证医学原则,康莱特注射液已被纳入国内恶性肿瘤的临床治疗规范指南。而且多项临床研究提示,晚期NSCLC患者化疗联合使用康莱特注射液可提高其生存质量,并对化疗有一定增效作用,能缓解化疗带来的不良反应[5]。尤其对中晚期肿瘤患者,具有一定的抗恶病质和止痛作用。但由于许多研究样本量的局限性及试验存在的方法学问题,其研究质量往往欠缺可取性,结论尚未得到医学界的共识。本文采用Meta分析的方法对康莱特联合化疗改善对晚期NSCLC患者生活质量进行综合系统评价,以期为临床决策提供参考。

1 方法

1.1 文献检索

运用计算机检索文献数据库如下:Medline、PubMed、Embase、Cochrane Library、中国知网(CNKI)、万方数据(Wanfang)、维普中文科技期刊数据库(VIP)。使用检索词包括“Kanglaite injection”、“Non-small cell lung cancer”、“康莱特”、“化疗”、“晚期”、“非小细胞肺癌”、“生存质量”等。上述检索的数据库时间范围均从建库起至2018年8月,按照不同数据库特点采用相应高级检索与自由词检索相结合的方法进行检索。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型 来自国内外公开发表的随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)。

1.2.2 研究对象 ① 根据NCCN肺癌指南,经病理学诊断为Ⅲ～Ⅳ期的NSCLC患者;② 患者KPS评分≥60分;③ 预估生存期>3个月。

1.2.3 干预措施 观察组康莱特注射液联合化疗药物,对照组单用化疗药物。

1.2.4 结局指标 ① 近期疗效;② KPS评分;③ 疼痛缓解程度;④ 1年生存率;⑤ 不良反应改善情况;⑥ 疲劳程度改善情况;⑦ 体重评分。

1.3 排除标准

非RCTs文献;非本研究结局指标的文献;合并严重的心脑血管疾病或精神疾病者;联合放疗或手术者;无法筛取数据及归纳整理的文献;动物实验和细胞实验。

1.4 文献筛选及质量评价

两名评价员分别根据制定的纳入排除标准,独立完成文献筛选和资料提取工作,交叉核对结果,如若存在争议则通过讨论或第三方仲裁解决。通过审阅文献标题、摘要和全文内容确定是否满足本研究的纳入标准。本研究采用Cochrane风险偏倚评价工具5.1.0版分别从随机序列产生、分配隐藏、盲法实施、不完整数据、选择性报告、其他偏倚六个方面对纳入的RCTs进行评价。每一个条目的评价标准分为低、未知、高偏倚风险3种。对符合纳入标准的RCT文献采用质量评价工具Jadad评分。主要包含以下4项内容:① 随机序列的产生;② 随机化的隐藏;③ 盲法;④ 撤出与退出。总分为1～7分,根据分数高低区分高质量文献和低质量文献,规定:评分4～7分为高质量文献,评分1～3分为低质量文献。

1.5 资料提取

研究者利用Excel办公软件和NoteExpress文献管理软件,创建合适的数据提取表以管理和提取本研究所需资料。所需提取数据包括:第一作者、发表年份、病例数、年龄、性别、干预措施和对照措施、疗程、用药途径和结局指标等。

1.6 统计学方法

本研究使用Cochrane协作网提供的软件包RevMan5.3进行Meta分析。研究中,二分类变量与相对危险度(RR)关联;连续性变量与标准均数差(MD)关联,两者均使用95%置信区间(95%CI)来估量。若异质性检验后,其结果不具有统计学意义,即P≥0.1,I2≤50%,则使用固定效应模型进行Meta分析;反之,若P<0.1,I2>50%,则使用随机效应模型进行Meta分析。最后,通过绘制倒漏斗图来评估是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 纳入研究基本信息

初次检索获得相关文献1 011篇,其中,中国知网(CNKI)449篇,万方数据236篇,VIP 145篇,Cochrane Library 106篇、Embase 60篇、PubMed 7篇、Clinical Trials 8篇。排除各数据库重复文献203篇。通过阅读主题和摘要排除综述、动物实验、专家经验、非RCT试验和干预措施不符合的共758篇。再进一步下载全文并阅读后,排除不符合结局指标的RCT 26篇,最终获得24篇符合要求的文献。统计共1 982例患者,包括988例观察组和994例对照组。文献筛选流程见图1。纳入的24项研究对各组患者的性别、年龄等基本信息进行统计学分析处理,差异不具有统计学意义(P>0.05)。纳入文献[6-29]的基本信息见表1。

图1 文献筛选流程

表1 纳入研究基本信息与方法学质量评价结果

文献年龄(岁)分组方法TNM分期样本量(T/C)治疗方案观察组对照组结局指标JADAD任健鸿[6]2010年>60入院先后编号随机Ⅲb～Ⅳ期64/63康莱特注射液联合NP方案NP方案①②⑤⑦1侯恩存[7]2008年35～71纸袋法随机Ⅲb～Ⅳ期34/34康莱特注射液联合NP方案NP方案①②⑤3刘坤[8]2016年30～80随机Ⅲ～Ⅳ期36/36康莱特注射液联合培美曲塞加顺铂培美曲塞加顺铂①②⑤2宋俊玲[9]2002年50～75随机Ⅲb～Ⅳ期26/21康莱特注射液联合培CAP方案CAP方案②③⑦2张华[10]2010年38～71随机Ⅲb～Ⅳ期30/32康莱特注射液联合NP方案NP方案①②⑤2张曙辉[11]2014年29～76随机Ⅲ～Ⅳ期55/55康莱特注射液联合吉非替尼常规化疗(具体不详)和吉非替尼①②⑤2张琦[12]2011年无提及随机Ⅲ～Ⅳ期39/39康莱特注射液联合常规化疗(具体不详)常规化疗(具体不详)①②⑤2徐先琼[13]2010年70～79随机Ⅲ～Ⅳ期23/22康莱特注射液联合NP方案NP方案①②⑤2文涛[14]2017年29～67随机数字表法Ⅲ～Ⅳ期58/57康莱特注射液联合GP方案GP方案①②⑤3朱永忠[15]2010年37～73随机Ⅲ～Ⅳ期50/50康莱特注射液联合TP方案TP方案①②④⑤2李向东[16]2016年35～72随机Ⅲ～Ⅳ期39/39康莱特注射液联合NP方案NP方案①②⑤2杨卫京[17]2016年36～80随机Ⅲb～Ⅳ期43/43康莱特注射液联合埃克替尼埃克替尼①②⑤2林育红[18]2004年38～71随机Ⅲb～Ⅳ期39/41康莱特注射液联合CAP方案CAP方案①②⑤2王媛[19]2017年无提及随机,单盲Ⅲb～Ⅳ期36/36康莱特注射液联合GP方案GP方案①②⑤3王振兴[20]2007年38～71随机Ⅲb～Ⅳ期39/41康莱特注射液联合NP方案NP方案①②⑤⑦2练祖平[21]2006年31～71纸袋法随机Ⅲ～Ⅳ期50/50康莱特注射液联合GP方案GP方案①②⑤3赵晓光[22]2018年≥65随机数字表法Ⅲb～Ⅳ期32/30康莱特注射液联合吉西他滨吉西他滨②③⑤3路颖[23]2016年30～66随机Ⅲ～Ⅳ期62/62康莱特注射液联合GP方案GP方案①②④2迟艳飞[24]2013年无提及随机Ⅲb～Ⅳ期41/41康莱特注射液联合多西他赛多西他赛①②⑤2陈维[25]201655～78随机数字表法Ⅲ～Ⅳ期44/44康莱特注射液联合GP方案GP方案①③⑥3陈英华[26]2018年30～61随机Ⅲ～Ⅳ期34/34康莱特注射液联合GP方案GP方案①②⑤2黄作超[27]2013年48～83随机Ⅲb～Ⅳ期30/30康莱特注射液联合GP方案GP方案①②⑤2黄德波[28]2013年42～71随机Ⅳ期48/48康莱特注射液联合NP方案NP方案①②③⑤2龙圣根[29]2017年47～70随机Ⅲb～Ⅳ期42/40康莱特注射液联合GP方案GP方案①②⑤2

注：NP：长春瑞宾+顺铂；CAP：环磷酰胺+阿霉素+顺铂；GP：吉西他滨+顺铂；TP：紫杉醇+顺铂；①：近期疗效；②：KPS评分；③：疼痛缓解程度；④：一年生存率；⑤:不良反应改善情况；⑥:疲劳程度改善情况；⑦:体重评分

2.2 纳入研究质量评价结果

在纳入的24项RCT中,5项[7,14,21-22,25]研究描述了具体随机方法,其中3项[14,22,25]采用随机数字表,2项[7,21]采用纸袋法。其余文献均宣称采用随机的方法,其中1项[6]采用入院编号顺序。1项[19]采用单盲,其余文献均未报道盲法的应用情况;所纳入的研究均未提及分配隐藏;且均无报道失访/退出例数。临床使用的评估随机对照试验质量的量表有很多,但这些量表结构不同,没有达成共识,因此推荐使用Cochrane风险评估工具中的相关偏倚风险评估图来评估相关文献的质量。结果显示，存在选择偏倚的有19篇文献,而23篇文献存在一定程度的实施偏倚和测量偏倚。另外,随访偏倚、报告偏倚和其他偏倚不存在风险,反映纳入文献的质量一般。纳入研究方法学质量的评价结果见图2。

2.3 Meta分析

2.3.1 总有效率 根据WHO中的疗效评估标准,我们将治疗效果分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)4种情况,CR+PR为总有效率。24个研究[6-29](1 982例患者)报告了两组的近期客观疗效,包括观察组994例,对照组988例。Meta分析结果提示各研究试验间同质性较好(P=0.79,I2=0),因而其Meta分析采用固定效应模型合并效应量进行。结果表明康莱特注射液联合化疗的近期客观疗效较单用化疗更好[OR=1.52,95%CI(1.38,1.67),P<0. 001],且两组差异有统计学意义,见图3。

2.3.2 生存质量评分 根据KPS计分标准,若治疗后比治疗前KPS评分增加≥10分者为“提高”,反之,减少≥10分者为“降低”,增加或减少<10分者为“稳定”,有15个研究[7-9,11-17，19，22-23，26，28]报道了两组的治疗前后生存质量比较。包括观察组579例,对照组572例。最终Meta分析结果显示,9个研究试验资料之间没有明显异质性(P=0.28,I2=15%),故而采用固定效应模型合并效应量进行分析。表明在生存质量提高方面,康莱特注射液联合化疗较单用化疗更好[OR=2.74,95%CI(2.13,3.51),P<0.000 01],两组差异具有统计学意义,见图4。

图2 纳入研究的方法学质量评价

2.3.3 疼痛缓解程度 有3个研究[9,25,28](171例患者)报道了两组的疼痛缓解程度。其中观察组87例,对照组84例。依据WHO数字疼痛分级法(NRS)对其进行评估分析。通过Meta分析,我们得到3个研究试验资料之间没有明显的异质性(P=0.28,I2=21%),为此,我们同样采用固定效应模型合并效应量进行分析。结果表明在疼痛缓解上,康莱特注射液联合化疗较单用化疗更好[OR=14.02,95%CI(5.60,35.09),P<0.000 01],两组数据结果间差异存在统计学意义,见图5。

2.4 安全性评价

对纳入的24篇文献的不良反应进行统计分析,其中有21篇文献[6-8,10-22,24,26-29]对其进行了描述。临床中较为常见的不良反应包括胃肠道反应、血液毒性、肝肾功能损害等。24篇文献均未提及采取相应处理措施,其余患者均未见不适。从统计结果看到观察组的不良反应发生率均低于对照组,说明康莱特联合化疗能有效地降低单纯使用化疗所带来的毒副反应。但由于本研究的可分析样本量不足,康莱特联合化疗治疗NSCLC的安全性需有一个完善的监测系统进行检测。

2.5 发表偏倚分析

采用倒漏斗图评价发表偏倚,分别对总有效率、生活质量评分、疼痛缓解程度做倒漏斗图(图6～图8)。结果显示总有效率倒漏斗图、生活质量评分倒漏斗图、疼痛缓解程度倒漏斗图均显示集中且对称,提示本Meta分析发表偏倚较小。

图3 总有效率森林图

图4 生活质量评分森林图

图5 疼痛缓解程度森林图

图6 总有效率倒漏斗图

图7 生活质量评分倒漏斗图

图8 疼痛缓解程度倒漏斗图

2.6 敏感性分析

为评价研究结果是否稳定可靠,研究者将任意一篇文献剔除后,再对剩余资料重新进行Meta分析,结果与未排除前在统计学上差异无统计学意义(P<0.05)。其次,将固定效应模型更改为随机效应模型对本研究结果重新作图分析,其分析结果与原结果大致相同。提示本次Meta分析结果较为稳定,具有一定的参考意义。

3 讨论

3.1 主要结论

耐药被认为是目前部分晚期肺癌患者化疗失败的主要原因之一,其发生机制异常复杂,可能与膜糖蛋白过度表达、酶系统改变、凋亡调控基因改变及损伤的异常修复等有关[30]。而中药可能干预及逆转NSCLC化疗患者的耐药现象,已在国内外开展大量临床实验研究。因此在晚期NSCLC患者化疗过程中,通过配合中药来提高生存质量已成为临床研究的热点。康莱特是一种具有控制肿瘤生长、抑制肿瘤分化、提高免疫力以及控制癌性疼痛功能的双向广谱抗癌药物[31]。Chau等[32]发现康莱特的主要成分薏苡酯作用于G/M期的肿瘤细胞,抑制其增殖并促进其凋亡。此外康莱特可通过激活体内T淋巴细胞活性,增强患者的免疫系统及机体的耐受能力。Schlader等[33]研究显示康莱特中的薏苡仁素能降低患者的肌挛缩时间以及频率,缩短肌肉疲劳曲线,从而缓解患者疼痛程度,以期提高生活质量,延长有效生存时间。

本研究通过检索相关数据库获得符合纳入排除标准的24篇RCT,统计共1 982例患者(包括观察组994例和对照组988例),所纳入的均为Ⅲ～Ⅳ期的NSCLC患者,并对其年龄、分组方式以及使用的化疗方案等进行相关基线信息统计,而后对其进行系统评价和Meta分析。结果显示对于晚期NSCLC患者,康莱特注射液联合化疗能够提高患者近期疗效的总有效率[OR=1.52,95%CI(1.38,1.67),P<0.001],进而提高患者的生存质量。在生活质量评分方面,结果显示观察组的生活质量评分优于对照组[OR=2.74,95%CI(2.13,3.51),P<0.001],可见该药在提高患者生活质量评分,改善生存质量方面也有一定疗效。另外,本Meta分析结果还显示,观察组的疼痛缓解能力也较对照组好[OR=14.02,95%CI(5.60,35.09)]。以上差异均具有统计学意义,表明观察组在各项结局指标的改善上有显著作用,也以此说明康莱特注射液联合化疗在晚期NSCLC患者生存质量的改善方面具有一定的作用。另外,对其安全性进行统计学评价,结果表明观察组的不良反应发生率均低于对照组,说明康莱特注射液还能有效地降低化疗所带来的毒副反应。本研究所做倒漏斗图中生活质量评分以及疼痛缓解程度结果显示发表偏倚较小,敏感性分析结果表明本次研究稳定性好,可作为参考。康莱特注射液联合化疗优于单纯化疗方案,具有辅助治疗的效果,可推广应用。

3.2 优劣性探讨

本次Meta分析从总有效率、生活质量评分、疼痛缓解程度以及安全性四个方面来评价NSCLC患者的生存质量,而现有的相关Meta分析多从有效率及安全性进行分析,未通过多个方面综合评价患者生存质量的提高。研究未将对照组所使用的不同化疗方案进行区分,增加了研究的样本量,提高了结果的客观性。在同质性方面,纳入的24项试验均具有良好的同质性,组间均衡性良好,具有可比性,适用于联合分析。但本次Meta分析仍存在局限性如下:① 质量评价和偏倚风险评估分析表明,纳入的24篇RCTs总体质量一般,并存在一定的方法学缺陷;② 在纳入的研究中,许多研究使用的随机分组方法不清楚或不严谨,尚缺少盲法设计与分配隐藏;③ 本次Meta分析的结局指标涉及近期疗效的分析,但无患者生存期的说明,数据缺乏完整性,这可能由于所分析文献本身缺乏生存期数据所致。

3.3 展望

总体而言,康莱特注射液联合化疗可从多方面有效改善晚期NSCLC患者的生存质量,并减轻化疗毒副作用,增强患者自身免疫,延长患者生存期。从而达到心身同治的目的,符合现代肿瘤学发展的治疗趋势。对于中药制剂的研发,目前认为其仍是临床的经验结晶,本研究可为以后中药新药研发提供一定的参考方向,并提醒后人应予以关注和重视。另外,建议以后的研究者在方法学上应采用多中心、完全随机的研究方法,实施分配隐藏以及盲法,以此提高研究报告的质量。同时,应追踪样本的长期随访,设定和报告终点指标,并严格参照相关标准充分报道毒副反应。