重复经颅磁刺激对不完全性脊髓损伤患者的临床疗效观察

脊髓损伤(Spinal Cord Injury，SCI)不仅造成患者损伤平面以下感觉和(或)运动的功能障碍，而且对患者的身心健康和日常生活质量造成严重的影响[1-2]，据报道40%～81%的脊髓损伤患者伤后会出现神经性疼痛(neuropathic pain, NP)，常表现为在损伤平面附近的神经节段感觉区域有顽固的自发性疼痛，或触发性疼痛，或痛觉过敏等症状，在患者创伤后加重了其焦虑症状和抑郁症状[3]。已有研究表明10Hz频率重复经颅磁刺激(repetitive transcraniat magneticstimulation，rTMS)可促进不完全性脊髓损伤大鼠运动功能恢复[4]。琚芬等[5]在rTMS对脊髓损伤后神经性疼痛及大脑皮质兴奋性影响的研究中证实，rTMS可以改善脑皮质电生理状态。本研究旨在观察C4～T12不完全性脊髓损伤患者在常规康复的基础上辅以6个月的rTMS治疗后，观察患者的神经性疼痛和运动功能独立性的变化。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2016年1月～2018年6月期间在昆山市康复医院和苏州科技城医院共招募脊髓损伤住院康复治疗患者。纳入标准：患者脊髓损伤有明确的手术或(和)外伤史；经核磁共振证实为脊髓损伤，脊髓损伤平面为C4～T12；参照美国脊髓损伤协会(American Spinal Injury Association，ASIA)制定ASIA 2011脊髓损害分级为C或D级[6]；患者年龄18～65岁；患者损伤平面周围的神经节段感觉区域有顽固的自发性疼痛，或触发性疼痛，或痛觉过敏等症状。排除标准：对经颅磁刺激不耐受者(如出现头皮严重麻木或明显疼痛、面肌明显痉挛、头晕、恶心等引起其他身体明显不适)；体内置有心脏起搏器、头部有金属内置物、颈部有金属内固定(钛合金除外)；有癫痫病史或肿瘤等恶性疾患；并发脑外伤或伴有C6-C8颈神经根和外周神经损伤。经受试者招募，两单位各入选24例患者，共48例患者，各单位按随机区组法(1:1)分为观察组和对照组,每组各24例。2组患者一般资料比较差异无统计学意义。见表1。

表12组患者一般资料比较

项目观察组对照组t/χ2、P例数(例)2424性别(例) 男15120.762、0.383a 女912年龄(岁,x-±s)38.67±8.8538.04±8.530.249、0.804b病程(月,x-±s)7.83±2.767.46±3.260.430、0.669cASIA分级(例) C10130.751、0.386a D1411损伤平面(例) C4～C819160.949、0.330d T1～T1258

a.Pearsonχ2检验；b.修正t检验；c.t检验；d.连续校正χ2检验

1.2 方法 参与本研究人员均接受为期2周的科研方案实施培训和治疗方法学习，并经课题组考核。研究观察为6个月，对照组患者在常规药物及康复治疗的基础上辅以安慰剂治疗(极低阈强度的经颅磁刺激治疗)，观察组在常规药物及康复治疗的基础上辅以80%阈强度的经颅磁刺激治疗，疼痛药物治疗方法如下：患者出现神经源性疼痛不耐受或者明显影响患者日常活动时，让患者口服普瑞巴林胶囊(75mg/次，每天2次)，疼痛特别严重时，口服普瑞巴林胶囊(150mg/次，每天2次)。为避免该类药物明显的影响患者治疗前后的评定结果，在每次评定前2周内暂停使用该类药物。常规康复治疗：主要包括转移与步行训练、上下肢力量训练、脊柱核心肌群稳定性训练、作业治疗、日常生活自理能力训练，以及瘫痪肌肉功能性电刺激治疗等；对照组患者在常规康复的基础上辅以安慰剂治疗(接受极低阈强度的rTMS治疗，阈强度为5%～10%静息运动阈值)，观察组患者在常规康复的基础上辅以80%阈强度的rTMS治疗。rTMS的治疗方法[7]：治疗设备为武汉依瑞德医疗设备新技术有限公司生产的重复经颅磁刺激治疗仪(型号CCY-I)，选用“8”字治疗线圈，脉冲磁场峰值强度为3T。第一步，确定静息运动诱发电位阈值(resting motor threshold，RMT)：室温20℃～26℃，患者为仰卧位，用U形枕固定患者头部，使用经颅磁治疗仪配备的 “8”字线圈对患者大脑初级运动皮层(primary motor cortex，M1区)进行单脉冲法磁刺激，在患者对侧手的第一背侧骨间肌用表面肌电仪记录运动诱发电位(motor evoked potential，MEP)，MEP主要反映脊髓前索和外侧索的锥体束的传导功能，治疗师微移线圈的刺激部位直至引出最大波幅的MEP，以此作为该患者的rTMS的最佳刺激点；连续刺激10个脉冲，若其中有5次MEP波幅≥50uV，即以此磁通量为静息运动诱发电位阈值。第二步，本次研究中选择每位患者M1区的最佳刺激靶点放置线圈，刺激频率为10 Hz。刺激强度为静息运动阈值(RMT)的80%，连续刺激1S(该序列下发出10个脉冲)，间歇9s，每分钟输出60个序列，共计25min，1500个脉冲，每天治疗2次，每周治疗5d，连续治疗6个月。其中对照组患者的辅以rTMS的安慰治疗：方法基本同上，其中仅改变刺激强度，设为5%～10%静息运动阈值。少数患者初期rTMS刺激中可能出现头皮不适感、头晕，极少发生面肌痉挛等，治疗前对患者予以沟通解释。

1.3 评定标准 ①神经电生理测定：记录患者在rTMS测试中RMT和MEP波幅[5]，测试方法同“治疗方法中的第一步”，依然采用武汉依瑞德公司生产磁刺激仪(型号CCY-I)。RMT主要反映神经元细胞膜的兴奋性；MEP主要评价皮质脊髓束的传导性，在结构存在异常时其波幅降低。②神经性疼痛评定：使用简化McGill疼痛问卷(Short form McGillPain Questionnaire，SF-MPQ)[8]，第一部分疼痛评级指数(pain rating index-sensory，PRI)包含11个感觉类(PRI-sensory，PRI-S)、4个情感类(PRI-affective，PRI-A)和评级指数总分(PRI-total，PRI-T)；第二部分为视觉模拟评分(visual analogue scale，VAS)；第三部分为现实疼痛指数(present pain index，PPI),通过患者对自身神经性疼痛的主观全面评价。③功能独立性评价：采用脊髓功能独立性评估量表Ⅲ (Spinal Cord Independence Measure, SCIM-Ⅲ)[8-9]，包含自理能力(0～20分)、呼吸和括约肌检查(0～40分)和活动(0～40分)这3个领域，共计17项评估条目，满分100，得分越高代表患者功能独立性越高。

2 结果

治疗6个月后，观察组MEP波幅较治疗前及对照组明显提高(P<0.05)，RMT较治疗前及对照组明显下降(P<0.05)；对照组MEP波幅和RMT治疗前后比较差异无统计学意义。见表2。

与组内治疗前及治疗后对照组比较，aP<0.05

治疗后，观察组患者SF-MPQ各项评分均较治疗前明显下降(均P<0.05)，其中PRI-S、PRI-T及VAS评分更低于对照组 (P<0.05)，PRI-A和PPI评分与对照组比较差异无统计学意义；对照组治疗前后SF-MPQ各项评分比较差异无统计学意义。见表3。

治疗后，观察组患者SCIM-Ⅲ评分明显高于治疗前及对照组(P<0.05)，对照组治疗前后比较差异无统计学意义。见表4。

与组内治疗前及治疗后对照组比较，aP<0.05

3 讨论

C4～T12节段不完全性脊髓损伤患者主要面临四肢和躯干的运动功能障碍和感觉功能异常，以及因脊髓损伤后可能出现的不同程度的脊髓损伤后神经性疼痛[9]。患者伤后易因突然的创伤、严峻的功能障碍，出现明显的焦虑和抑郁表现，同时伴随着明显的生活质量低下[10]。

目前经颅磁刺激作为一种非侵入性的大脑皮质神经调控技术，在脑部损伤后的治疗显现出明显的临床疗效，如脑卒中后认知障碍、失语症、运动功能障碍，小儿脑性瘫痪，以及部分精神类疾患具有良好的临床疗效[11]。据最新的研究报道rTMS对脊髓损伤后患者的神经性疼痛缓解和降低肌肉痉挛具有良好的临床作用[12-13]。琚芬等[5]观察rTMS对脊髓损伤后神经性疼痛及大脑皮质兴奋性的研究中认为，由于重复的变化磁场刺激提高了大脑运动皮质活动的兴奋性，加强了皮质对丘脑疼痛整合作用从而减少了异常的神经放电，使神经性疼痛获得缓解。本次研究中观察组患者接受6个月的rTMS后患者的MEP和RMT明显优于治疗后的对照组。

研究中我们对患者的疼痛进行了简化McGill疼痛问卷评估，治疗6个月后，观察组患者在疼痛症状较对照组改善明显，说明rTMS对脊髓损伤患者的中枢性疼痛具有良好的缓解作用。Cioni等[14]使用脑功能磁共振成像发现rTMS可以抑制疼痛信息在脊髓丘脑通路的传递。Ghosh等[15]认为rTMS可能调整脑皮质内抑制性神经递质和兴奋性谷氨酸能神经递质的平衡，从而达到缓解疼痛的作用。已有的研究报道认为10Hz的rTMS作用在大脑M1区，可对脊髓损伤后患者的神经病理性疼痛改善的具有显著疗效，而0.5Hz的rMTS和假刺激均无镇痛效果，并且5Hz的rTMS分别于M1区、中央后回、运动前区、辅助运动区4个刺激靶点释放500个脉冲时，结果显示M1区刺激组的患者获得了短时间内的疼痛明显缓解，其余3个刺激靶点组无镇痛效果[16]。同时结果显示治疗后2组在疼痛情感和现实疼痛指数并无明显差异，研究亦发现两组患者PRI-A的软弱无力、厌烦、害怕，以及惩罚感这4个疼痛感觉方面的变化可能主要与患者心境有较大关联，与患者是否采用rTMS并无明显关系。PPI将患者目前的疼痛分为6个级别，其统计学灵敏度较低，可能由于治疗后观察组疼痛程度变化不大，尚不能显现出统计学上的差异。SCIM-Ⅲ主要包括自理能力、呼吸/括约肌检查和活动能力，王杨等[9]研究认为SCIM-Ⅲ与改良Barthel index具有高度的相关性，能够较好地反应患者的日常生活活动水平。治疗6个月后，观察组患者SCIM-Ⅲ组间比较优于对照组，说明rTMS治疗可促进脊髓损伤患者的功能独立性的改善, SCIM-Ⅲ且较改良Barthel index增加了7项运动类评估项目：呼吸活动、床上活动/预防压疮活动、轮椅-卫生间转移、中等距离移动、室外移动、轮椅-汽车转移、轮椅-地面转移，以上评估项亦是脊髓损伤患者康复期的重点康复内容。我们认为脊髓损伤患者的功能独立性的改善主要来源于患者基础性日常生活活动水平的提高，其可能与rTMS对脊髓患者的运动功能恢复或神经轴突传导改善关系密切。Alexeeva等[17]研究认为rMTS通过改善脊髓损伤患者的运动功能，并间接提高患者的生活质量。并且Esser[18]研究认为rTMS高频刺激诱导产生长时程增强(long-term potentiation, LTP)，LTP 是中枢神经突触经过突触前神经纤维的产生的信息传递变化，也是人体记忆和学习功能的重要细胞分子机制之一。

表3 2组治疗前后SF-MPQ各项评分比较 分，

与组内治疗前比较，aP<0.05；与治疗后对照组比较，bP<0.05

综上所述，rTMS 联合康复训练是不完全性脊髓损伤患者尽早恢复运动功能的有效康复手段之一，效果优于单纯康复训练。rTMS对不完全性脊髓损伤后患者的神经性疼痛缓解和生活质量改善具有积极的治疗作用。因脊髓损害分级为A或B级患者脊髓传导束受损严重，在测定静息运动阈值和表面肌电仪记录运动诱发电位目前尚存在技术性难度，本次研究未对该类SCI患者进行研究。本次研究设计采用MEP波幅作为指标之一，但其在个体之间或自体重复测试中变异较大，故今后研究建议使用MEP皮层起始潜伏期、N1峰潜伏期、中枢运动传导时间和波宽等指标代替[19]。