低频重复经颅磁刺激联合尼麦角林治疗脑卒中后抑郁患者的临床疗效

周锦霞，潘春联

脑卒中指脑部供血受阻引起的脑组织损伤，若左额叶皮质和左基底神经节病变可导致参与情绪调控的额叶区调节异常，进而导致患者出现精神改变，引发脑卒中后抑郁（poststroke depression，PSD）［1］。PDS可能影响患者神经功能恢复，降低患者生活质量，严重甚至会产生轻生念头，如未及时防范治疗则会增加患者病死率。研究表明，营养神经、改善微循环等常规治疗PSD的效果不很理想，低频重复经颅刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是借助脉冲（低频≤1 Hz）刺激脑组织而使皮质神经元受到抑制，进而调节皮质功能，用于治疗抑郁症、老年痴呆等神经系统疾病效果确切［2］。尼麦角林是一种加强脑细胞新陈代谢、促进神经递质转化的麦角生物碱衍生物［3］，因其能扩张血管、改善脑功能而被广泛用于临床治疗。本研究旨在观察低频rTMS联合尼麦角林治疗PSD患者的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015—2017年武汉市普仁医院收治的PSD患者92例，均符合PSD诊断标准［4］及中华医学会神经科学会制定的《中国精神障碍分类与诊断标准》［5］中抑郁症的诊断标准，且为轻中度抑郁。排除标准：有抑郁或焦虑病史者；合并心肾功能不全者；伴有言语、认知障碍者；合并脑卒中后肢体功能障碍者；对本研究所用药物过敏者。采用随机数字表法将所有患者分为对照组和观察组，每组46例。对照组患者中男24例，女22例；平均年龄（62.7±7.3）岁；平均病程（18.2±6.8）个月；脑卒中类型：缺血性脑卒中23例，出血性脑卒中23例。观察组患者中男28例，女18例；平均年龄（66.3±7.6）岁；平均病程（18.8±6.9）个月；脑卒中类型：缺血性脑卒中25例，出血性脑卒中21例。两组患者性别（χ2=2.319）、年龄（t=1.974）、病程（t=2.011）、脑卒中类型（χ2=1.876）比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经武汉市普仁医院医学伦理委员会审核批准，患者及家属对本研究知情并签署知情同意书。

1.2 治疗方法 所有患者给予常规治疗，包括改善微循环、扩张血管及营养神经治疗，如依达拉奉注射液（华润双鹤药业股份有限公司生产，国药准字H20130053）30 mg+0.9%氯化钠溶液100 ml静脉滴注，30 min/次，2次/d。针对抑郁情况给予心理治疗：院内定期安排团体心理治疗及布置温馨的住院环境、摆放花草盆栽等；鼓励患者听轻快愉悦的歌曲、朗读图书、尽量相互交流；进行日常生活能力训练，鼓励并指导患者进行刷牙、穿衣等日常生活动作，尽量学会主动照顾自己；同时组织患者进行康复竞技，如步行、拧螺丝等。

1.2.1 对照组 对照组患者在常规治疗基础上给予尼麦角林片（海南赞邦制药有限公司生产，国药准字H10980103）口服，1片/次，4次/d；2周为1个疗程，共治疗3个疗程。

1.2.2 观察组 观察组患者在对照组基础上给予低频rTMS，患者取仰卧位，采用磁刺激器对患者脑左侧前额叶区进行刺激，维持1 Hz频率，50脉冲/序列，两个序列间隔5 s，30序列/次，1次/d，5 d为1个疗程，间隔3 d进行下1个疗程，治疗5个疗程。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效 根据国家中医药管理局发布的《中医病症诊断疗效标准》［6］分为：（1）治愈：精神障碍或抑郁情绪表现基本消失，可正常工作生活；（2）显效：精神障碍或抑郁情绪表现改善，偶现低落、情绪不稳定，对日常生活及与人沟通有一定影响；（3）无效：精神障碍或抑郁情绪表现无变化甚至出现加重，严重影响患者日常生活。

1.3.2 实验室检查指标 两组患者分别于治疗前后抽取晨起空腹肘部外周静脉血3 ml，加入抗凝剂，在室温环境下静置24 h，1 500 r/min离心15 min（离心半径10 cm），取上清液并置于-20 ℃冰箱待测，采用高效液相色谱法检测5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT），采用双抗体夹心法检测去甲肾上腺素（norepinephrine，NE），采用酶联免疫吸附试验检测神经生长因子（nerve growth factor，NGF）、脑源性神经营养因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）。

1.3.3 抑郁程度 分别于治疗前后采用汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）评估两组患者抑郁程度，总分＜7分为正常，总分7～17分可能有抑郁症，总分17～24分肯定有抑郁症，总分＞24分有严重抑郁症。

1.3.4 生存质量 分别于治疗前后采用健康调查简表（SF-36）评价两组患者生存质量，该量表包括躯体活动功能、躯体功能、疼痛、精力、社会功能、心理功能、情绪、健康总体自评8个方面，总分100分，分数越高提示患者生存质量越高。

1.3.5 不良反应 观察两组患者治疗期间不良反应发生情况。

1.4 统计学方法 采用SPSS 19.0统计软件进行数据处理，性别、脑卒中类型为计数资料，组间比较采用χ2检验；临床疗效分析采用秩和检验；符合正态分布的计量资料（年龄、病程、实验室检查指标、HAMD评分和SF-36评分）以（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效 观察组患者临床疗效优于对照组，差异有统计学意义（u=10.387，P=0.021，见表1）。

表1 两组患者临床疗效比较〔n（%）〕Table 1 Comparison of clinical effect between the two groups

2.2 实验室检查指标 两组患者治疗前5-HT、NE、NGF、BDNF比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组患者治疗后5-HT、NE、NGF、BDNF高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表2）。

表2 两组患者治疗前后实验室检查指标比较（±s，ng/L）Table 2 Comparison of laboratory examination results between the two groups before and after treatment

表2 两组患者治疗前后实验室检查指标比较（±s，ng/L）Table 2 Comparison of laboratory examination results between the two groups before and after treatment

注：5-HT=5-羟色胺，NE=去甲肾上腺素，NGF=神经生长因子，BDNF=脑源性神经营养因子

组别 例数 5-HT NE NGF BDNF治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 46 104.76±14.27 119.35±14.93 30.27±4.25 47.65±5.71 12.87±2.06 20.17±1.88 23.17±2.54 30.76±4.20观察组 46 103.28±15.15 150.45±16.73 30.35±4.08 62.17±6.54 12.74±1.94 26.35±2.86 22.87±2.57 42.07±4.68 t值 2.173 7.996 1.976 8.082 2.359 6.759 2.058 7.945 P值 0.175 0.021 0.281 0.018 0.164 0.031 0.207 0.022

2.3 HAMD评分和SF-36评分 两组患者治疗前HAMD评分和SF-36评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组患者治疗后HAMD评分低于对照组，SF-36评分高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表3）。

表3 两组患者治疗前后HAMD评分和SF-36评分比较（±s，分）Table 3 Comparison of HAMD score and SF-36 score between the two groups before and after treatment

表3 两组患者治疗前后HAMD评分和SF-36评分比较（±s，分）Table 3 Comparison of HAMD score and SF-36 score between the two groups before and after treatment

注：HAMD=汉密尔顿抑郁量表，SF-36=健康调查简表

组别 例数 HAMD评分 SF-36评分治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 46 28.17±2.1416.18±2.68 58.75±12.4568.72±11.57观察组 46 28.29±1.8812.76±2.43 58.64±11.9773.26±13.66 t值 2.917 5.671 2.135 7.028 P值 0.191 0.037 0.203 0.024

2.4 不良反应 两组患者治疗期间未出现明显不适，无一例出现疼痛、头晕或癫痫症状。

3 讨论

在人口老龄化影响下，脑卒中发病率急剧升高，且脑卒中患者中20%～50%会出现情绪低落、情绪不稳定、自责悲观及疲倦等复杂情感，即PSD［7］。ARSENIOU等［8］研究表明，大多数脑卒中患者会出现情感障碍性疾病，可严重影响患者生活质量。PSD可能因脑血管病变导致具有调节情感作用的神经递质、神经营养因子等异常，导致情感障碍、精神异常，进而产生抑郁，故可通过调节神经内分泌功能来治疗PSD。尼麦角林的主要成分麦角生物碱-尼麦角林可有效提高皮质和海马区的乙酰胆碱含量、促进多巴胺转换，从而达到改善PSD神经功能、降低抑郁程度的目的。低频rTMS因安全性高、无创、疼痛轻微等优势而逐渐用于PSD治疗中，其是利用电磁支持系统，以1 Hz低频刺激大脑皮质特定区域，产生脉冲式磁场，而脉冲式磁场在大脑皮质中间神经元产生感应电流并作用于神经元，进而产生兴奋性突触后电位。

本研究结果显示，观察组患者临床疗效优于对照组，提示低频rTMS联合尼麦角林治疗PSD患者的临床疗效确切。刘涛［9］研究发现，尼麦角林是治疗脑动脉粥样硬化后情感障碍的常用药，其具有改善微循环、营养神经、扩张脑血管及增加脑血流量等作用。有研究显示，尼麦角林是抗抑郁药，但其治疗抑郁等情感障碍的疗效与用药剂量有关［10］。胡雪艳等［11］通过比较不同强度低频rTMS治疗脑卒中后非流畅性失语的临床疗效发现，高强度低频rTMS可刺激大脑右半球，促进脑卒中后患者语言功能恢复，且治疗效果较好。刘超猛等［12］进行的rTMS治疗PSD效果的Meta分析结果显示，低频rTMS能有效减轻PSD患者抑郁程度，改善患者神经功能及日常生活能力，且未发生明显不良反应。

低频能降低皮质局部代谢水平，抑制皮质神经元活性。BARRY等［13］研究发现，PSD患者5-HT水平异常；李建纲等［14］发现PSD患者抑郁程度与5-HT水平有关，且发病后血小板5-HT水平下降，血浆5-HT水平升高。RENOIR等［15］认为，抗抑郁药多是以提高突触部位的单胺神经递质含量而发挥药理作用，NE、5-HT等单胺神经递质不足会导致抑郁症发生。本研究结果显示，观察组患者治疗后5-HT、NE高于对照组，可能是低频rTMS有效促进PSD患者感觉运动神经元突触功能，改善大脑生理过程，提高PSD患者单胺神经递质水平，进而缓解抑郁情绪，改善抑郁症状。研究表明，PSD患者神经营养因子水平较低，如BDNF、NGF，其中BDNF具有维持神经内部稳定作用，NGF具有调节中枢及周围神经元发育、促神经元分化等作用，而低频rTMS联合尼麦角林可均衡PSD患者神经营养因子水平，改善神经功能［16-17］。本研究结果显示，观察组患者治疗后NGF、BDNF高于对照组，与杨柳等［18］、唐霞等［19］研究结果相似。

本研究结果显示，观察组患者治疗后HAMD评分低于对照组，与李克娇［20］研究结果相近，表明低频rTMS联合尼麦角林可有效减轻PSD患者抑郁程度。本研究结果还显示，观察组患者治疗后SF-36评分高于对照组，可能是低频rTMS能提高PSD患者皮质兴奋性及日常生活能力，促进神经受损功能恢复。而两组患者治疗期间未出现明显不适，无疼痛、头晕或癫痫症状出现，提示低频rTMS联合尼麦角林治疗PSD患者未导致其不适，其安全性叫高。

综上所述，低频rTMS联合尼麦角林治疗PSD患者的临床疗效确切，可有效改善患者神经功能，减轻患者抑郁程度，提高患者生存质量，且安全性较高，值得临床推广应用。但本研究缺乏对特异性指标的观察，同时纳入病例数较少，需进行更加专一、深入、大样本量研究，并对低频rTMS、尼麦角林以及两者联合的具体作用机制进行分析。