左心耳封堵预防心房颤动患者卒中的研究进展

张玮艺，黄光

心源性卒中的预防一直是国内外研究关注的焦点，心房颤动（atrial fibrillation，AF）是引起心源性卒中的主要原因，近年来，一些随机对照试验研究了左心耳封堵（left atrial appendage occlusion，LAAO）与降低AF患者卒中风险的关系，提示LAAO在预防AF患者卒中方面不劣于华法林。这些研究取得了较大进展，同时也引起了一些争议。本文就目前LAAO与预防AF患者卒中的研究进展进行综述。

1 左心耳封堵术的价值及方法

图1 切除后的左心耳及左心耳内血栓[1]

AF是最常见的心律失常，是引起心源性卒中的主要原因。由于心源性卒中的治疗效果相对更差，其预防成为国内外研究关注的焦点[1]。AF患者的心房内易产生血栓，90%以上的非瓣膜性心房颤动（nonvavular atrial fibrillation，NVAF）患者的血栓来源于左心耳（图1）[2-3]。既往AF患者预防卒中的方法主要是抗凝治疗，但临床观察发现，40%以上的AF患者在发作期间无症状，这些AF患者未能接受抗凝治疗，卒中风险较高[4-5]。对能够及时发现的AF患者，由于出血风险或抗凝禁忌证，30%～50%的患者无法启动长期抗凝治疗[6]。而在可以抗凝治疗的患者中，只有50%以下的患者能够坚持长期用药[7]。此外，仍有部分患者即使规律抗凝治疗，由于抗凝药物血药浓度的波动，患者仍处于卒中的高危状态[8-9]。因此，对于那些无法抗凝治疗或者除抗凝治疗之外还需要进一步降低卒中风险的AF患者，LAAO可能是一种较理想的补充或替代方案。

目前已报道多种LAAO方法（图2）。最初，W.Dudley Johnson等[2]在胸腔镜下切除左心耳，此后逐渐采用微创方法，包括左心耳切除/结扎术、经皮LAAO[9-11]。有研究显示，与左心耳切除术相比，LAAO更加安全有效[12]。

2 左心耳封堵的有效性和安全性

2.1 左心耳封堵的有效性

2.1.1 左心耳封堵与华法林有效性的对比 近年来，多项随机对照试验对比了LAAO与华法林在预防AF患者卒中及其他栓塞事件方面的优劣性，多数研究提示，LAAO在预防AF患者卒中方面，不劣于华法林治疗，甚至在某些研究中优于华法林治疗。

2009年完成的WATCHMAN装置LAAO预防心房颤动患者栓塞事件（WATCHMAN Left Atrial Appendage System for Embolic Protection in Patients with Atrial Fibrillation，PROTECT-AF）研究是第一项对比LAAO与华法林预防卒中、心血管死亡和系统性栓塞有效性的大型前瞻性多中心随机对照研究[13]。该研究纳入707例充血性心力衰竭、高血压、年龄＞75岁，糖尿病、卒中或TIA病史（congestive heart failure，hypertension，age＞75，diabetes mellitus，prior stroke and TIA，CHADS2）评分≥1分的NVAF患者，随机分配到LAAO组和华法林组。LAAO组术后需口服华法林45 d以促进装置内皮化，通过经食道超声确认左心耳完全封堵后，停用华法林。结果显示，LAAO对比华法林的非劣效概率超过99.9%，即LAAO在预防卒中、心血管死亡和系统性栓塞的有效性不劣于华法林。

图2 左心耳干预方法[1]

但是，该研究同时发现，LAAO组的不良安全事件发生率明显高于华法林组，为进一步评估LAAO对卒中预防的安全性和有效性，进行了第二次试验，即心房颤动患者应用WATCHMAN装置进行LAAO与长期华法林治疗的前瞻性随机对照（Prospective Randomized Evaluation of the Watchman LAA Closure Device In Patients With Atrial Fibrillation Versus Long Term Warfarin Therapy，PREVAIL）试验[14-15]。PREVAIL试验保持了与PROTECT-AF类似的试验设计，适当的修改了入选标准，结果提示LAAO与华法林相比，在卒中、死亡率方面未达到非劣效性标准。但当排除了围手术期并发症（术后7 d内）的潜在混淆影响后，LAAO在预防卒中及死亡事件方面不劣于华法林。值得注意的是，该研究中卒中/系统性栓塞的总发生率显著低于其他类似的大型临床试验，包括心房颤动患者长期抗凝治疗的随机评估研究（Randomized Evaluation of Longtermantieoagulant therapy，RE-LY）、心房颤动患者应用阿哌沙班与卒中及其他栓塞事件研究（The Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation，ARISTOTLE）、利伐沙班与维生素K拮抗剂预防心房颤动患者卒中及栓塞事件对比研究（Rivaroxaban Once Daily，Oral，Direct Factor Xa Inhibition Compared With Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation，ROCKET AF）[16-18]。这可能与PREVAIL研究相对样本量较小、卒中发生率较低有关。因此，由于总栓塞事件发生率较低，且随访时间较短，一些学者认为PREVAIL研究佐证LAAO在预防AF患者卒中方面的有效性仍待考察。

2014年JAMA杂志发表了PROTECTAF研究平均随访3.8年的结果，进一步佐证了LAAO预防AF后卒中的有效性。该研究结果提示LAAO不仅在预防卒中、心血管死亡和系统性栓塞方面不劣于华法林，甚至还达到了优效的标准，LAAO组心血管死亡率及全因死亡率均低于华法林组[19]。

2017年，Vivek Y.Reddy等[20]对PROTECT-AF和PREVAIL试验的受试者进行了5年随访，结果提示，LAAO与华法林在预防卒中方面无显著差异，但是致残率或致死率远低于华法林。与华法林组相比，LAAO组出血性卒中发生率降低80%，全因死亡率降低27%，致残性/致死性卒中发生率减少55%。

PROTECT-AF和PREVAIL两项研究在置入封堵装置初期均需口服华法林，左心耳完全闭塞后停用，针对于此，进行了一项多中心、前瞻性非随机的评估LAAO在华法林禁忌患者中的安全性和有效性（ASA Plavix Feasibility Study With Watchman Left Atrial Appendage Closure Technology，ASAP）研究，纳入150例有华法林禁忌证的NVAF患者，LAAO术后未口服华法林，研究结果表明LAAO可以在无华法林过渡的情况下安全进行[21]。

Sandeep R.Gangireddy等[22]将PROTECT-AF试验与美国临床登记协会（College of American Pathologists，CAP）研究中1623例心房颤动患者合并分析，通过综合评估LAAO组发生栓塞、颅内出血、全因死亡等主要不良事件的发生率，及其预防卒中的效力，计算出LAAO的临床净获益，结果发现LAAO的临床净获益为1.73%/年，在CHADS2评分≥2分，尤其是存在缺血性卒中病史的患者中，LAAO的临床净获益最大。

2.1.2 左心耳封堵术与新型口服抗凝药对比目前关于LAAO与新型口服抗凝药（novel oral anticoagulants，NOAC）对比的随机性研究很少。2016年发表在BMJ的一篇关于LAAO与NOAC对比的Meta分析显示，LAAO与NOAC栓塞事件率和死亡率相似，两组总出血率相似[23]。但是，该Meta分析是以华法林作为桥梁，间接比较二者，这可能会影响结果的可靠性。目前一项评价LAAO与NOAC预防卒中方面非劣效性的大型前瞻性随机性研究——高危AF患者应用LAAO与新型抗凝药（Interventional Left Atrial Appendage Closure vs.Novel Anticoagulation Agents in Highrisk Patients With Atrial Fibrillation，PRAGUE-17）[24]试验正在进行，该研究主要针对中至高危卒中风险的NVAF患者人群。

上述大型随机对照试验均用Watchman作为LAA封堵装置，也有部分非随机性研究采用其他装置，同样证实了LAAO预防AF患者卒中的有效性[25]。

2.2 LAAO的安全性研究 PROTECT-AF研究结果提示，LAAO预防卒中、心血管死亡和系统性栓塞的有效性不低于华法林治疗，但是不良安全事件，包括严重出血（如颅内或消化道出血）或手术并发症（严重的心包积液、装置栓塞、手术相关卒中）的发生率高于华法林组，多发生于围手术期（术后7 d内）[13]。进一步对无围手术期并发症的患者进行亚组分析，发现该亚组中，LAAO的主要安全事件发生率低于华法林，研究者认为围手术期的并发症可能对整体不良安全事件的发生率产生了较大影响。

在随后进行的PREVAIL研究中，LAAO组围手术期的不良安全事件发生率符合预先设定的安全标准，上述并发症的发生率从PROTECT-AF研究中的8.7%下降到4.2%，手术成功率从PROTECT-AF的90.9%增加到95.1%。研究结果提示随着手术经验增加，LAAO的安全性已经得到很大改善，可满足临床安全性要求[15]。

2018年发表在JAMA上的一篇大型回顾性研究提出了有争议的结论。该研究纳入接受心脏外科手术的患者共75 782例，部分患者在心脏外科手术同时接受LAAO，以减少长期卒中风险，其中一些患者在术前并未发现AF。这种方法是否合理，结论还不确切[26]。该研究发现在既往有AF史的患者中，接受LAAO与卒中风险降低、全因死亡率减少相关，但AF相关门诊率、住院率升高。而在既往未发现AF的患者中，接受LAAO与术后新发AF的风险增加相关，这可能与左心房充盈压增加、炎症和交感-迷走神经失调导致的房性心律失常增加有关[27-28]。这提示LAAO可能对AF的发生及发展产生一定影响，需要进一步研究论证。

3 展望

目前，LAAO预防卒中的前瞻性随机研究均针对于NVAF患者，排除了风湿性心脏病、机械瓣膜、心室功能严重降低或房间隔动脉瘤的人群。另外，左心耳产生约30%的心房利钠肽，并可能影响左心房泵血功能、心脏的再生修复功能，而LAAO后左心耳功能的丧失是否具有临床意义，尚未得到明确结论[29-30]。未来需要更大样本量、更长随访时间的随机性临床试验，进一步评估LAAO在上述人群中的有效性及安全性。

综上，多项大型多中心随机对照试验佐证了LAAO在预防AF患者卒中方面的有效性及安全性。2014年，中华医学会心电生理和起搏分会制定了《左心耳干预预防心房颤动患者血栓栓塞事件：目前的认识和建议》，进一步推进了LAAO在我国的规范化临床应用[31]。但目前更新的文献提示，LAAO造成长期AF相关门诊率和住院率升高，且可能对AF的发生及发展产生一定影响，未来指南的修订也许需要将LAAO相关的健康利用率一并纳入讨论。我国LAAO起步较晚，但发展迅速，已研发出多种手术装置，在临床实践中，重要的是严格把握LAAO适应证，综合长期获益与风险评估，准确判断适合进行LAAO的患者人群。

【点睛】本文对左心耳封堵预防心房颤动患者卒中风险的有效性、安全性的相关研究结果和结论进行总结。