血清CEA、胸腔积液/血清CEA比值、血清TC检测在肺癌合并恶性胸腔积液中的诊断价值

王 娟，陈 颖，吕彦天，张中伟，徐国鹏

(南京医科大学附属苏州医院呼吸科，江苏 苏州 215000)

肺癌是临床最常见的肿瘤类型，死亡率在全球肿瘤中占首位，且远超第二位的肝癌。肺癌患者的生存率与患者治疗时所处的分期密切相关，非小细胞肺癌Ⅰ期患者5年生存率达60%～80%，而Ⅳ期患者5年生存率仅2%[1]。但肺癌患者早期常无明显临床表现，确诊时大多已达晚期，预后极差[2]。大约有15%的肺癌患者首次就诊即合并恶性胸腔积液，往往提示生存期更短、生活质量更差[3]。

正常胸膜腔呈负压，其中有3～15 mL液体，起到润滑的作用。在病理状态下，大量胸腔积液压迫肺脏，影响个体呼吸运动，相当一部分患者因胸闷气喘等主诉就诊于呼吸科门诊，经相关检查后诊断为胸腔积液。胸腔积液根据病因不同主要分为良恶性两大类。恶性胸腔积液多由肺癌、乳腺癌、胸膜间皮瘤和其他部位恶性肿瘤转移至胸膜所形成，而在临床上也有许多良性肺病合并胸腔积液，如肺炎旁胸腔积液、结核性胸腔积液等。因此，明确疾病的良恶性对制订具体诊疗方案及评估预后至关重要，是临床医师面临的一项重要挑战。肺恶性肿瘤的确诊主要依靠组织病理学，但一方面多为有创操作，技术要求较高，检测阳性率与操作医师的经验水平相关；另一方面患者不一定能耐受某些有创操作，且费用高。因此，寻找一种操作简便且诊断效能高的方法在临床中具有重要意义。

目前已发现多种生物标志物在良恶性肺病患者的血液或胸腔积液中差异表达，但尚无单一指标同时存在较高的敏感性与特异性，因此多采用联合多项指标检测提高诊断效能[4-6]。本研究旨在通过检测血清癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、胸腔积液/血清CEA、血清总胆固醇(total choles-terol，TC)，探讨其在肺癌合并恶性胸腔积液中的诊断价值。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2016年9月至2018年9月在南京医科大学附属苏州医院呼吸科住院的25例胸腔积液患者作为恶性组，均经胸腔穿刺胸腔积液脱落细胞学、纤维支气管镜肺活检、内科胸腔镜胸膜活检、经皮肺穿刺活检、开胸肺活检等检查病理确诊为肺癌合并恶性胸腔积液，其中男13例，女12例，年龄42～91岁，中位年龄73(67，80)岁；肺腺癌22例、肺鳞状细胞癌2例、肺肉瘤样癌1例。同期选择良性肺病合并胸腔积液者42例作为良性组，根据既往病史、临床症状、体征、血生化、胸腔积液生化、抗酸染色等实验室检查及胸部X线、胸部CT、彩色多普勒超声、胸腔积液脱落细胞学、纤维支气管镜肺活检、经皮肺穿刺活检、开胸肺活检及治疗后效果等综合确诊为良性肺病(肺结核、肺炎、低蛋白血症)伴胸腔积液，其中男31例、女11例；年龄22～93岁，中位年龄72(48，82)岁；结核性胸腔积液30例，肺炎旁胸腔积液5例，低蛋白血症性胸腔积液7例。

1.2标本处理和检测 在患者未接受任何治疗前通过胸腔穿刺或内科胸腔镜检查术抽取胸腔积液20 mL，抽取同一患者清晨空腹静脉血标本2 mL，以离心半径13.5 cm,在1 h内经3 000 r/min离心 5 min，取上清液。采用德国罗氏公司Cobas8000E602全自动电化学发光免疫分析仪检测CEA，采用日立7600型全自动生化分析仪通过酶法测定血清TC。

1.3观察指标 分别检测血清及胸腔积液中CEA、血清TC的水平，计算胸腔积液/血清CEA比值。分析血清CEA、胸腔积液/血清CEA、血清TC单独及联合检测(采用并联试验，任一指标阳性即可定为恶性)肺癌合并恶性胸腔积液的诊断效能。

1.4统计学方法采用SPSS 22.0统计软件进行数据分析，计量资料不符合正态分布以中位数(四分位间距)[M(P25,P75)]表示,采用两个独立样本非参数检验Mann-WhitneyU检验。采用受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve,ROC曲线)分析并确定各项指标的最佳诊断临界值，计算曲线下面积(area under curve，AUC)，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1恶性和良性患者血清CEA、胸腔积液/血清CEA、血清TC水平比较 恶性组血清CEA、胸腔积液/血清CEA、血清TC显著高于良性组(P<0.05)，见表1。

表1 恶性和良性组血清CEA、胸腔积液/血清CEA、血清TC比较 [M(P25,P75)]

CEA：癌胚抗原；TC：总胆固醇

2.2三项指标单独及联合检测对肺癌合并恶性胸腔积液的诊断效能 根据ROC曲线，血清CEA取3.515 μg/L、胸腔积液/血清CEA取1.409、血清TC取3.81 mmol/L为肺癌合并恶性胸腔积液的临界值，三项指标联合检测的灵敏度和特异度均高于其中任意一项的检测，见表2。ROC曲线分析三项指标单独及联合检测对合并胸腔积液良恶性肺病的诊断效能显示，联合检测的AUC值最高，其次为血清CEA，血清TC最低，见表3、图1。

表2 三项指标项和联合检测诊断对肺癌合并恶性胸腔积液的诊断价值

CEA：癌胚抗原；TC：总胆固醇

表3 三项指标项和联合检测肺癌合并恶性胸腔积液的诊断效能

CEA：癌胚抗原；TC：总胆固醇

CEA：癌胚抗原；TC：总胆固醇图1 血清CEA、胸腔积液/血清CEA、血清TC单独及联合检测肺癌合并恶性胸腔积液的诊断效能

3 讨 论

近年来由于大气污染日益严重，肺癌发病率显著增加[7-8]。根据最新统计，2018年全球新增1 810万癌症患者，癌症总死亡率达到960万，其中肺癌死亡患者占18.4%[2]。虽然随着低剂量胸部CT筛查的普及，高危人群的死亡率约降低了20%[9]，但由于肺癌早期症状隐匿，患者往往缺乏警惕，同时因缺乏早期确诊的有效标志物，发现时许多患者已伴随胸膜转移。大多数合并胸腔积液的肺癌可通过临床症状、血常规、生化、影像学、胸腔积液检测等明确良恶性，但仍有少数患者因为疾病表现不典型，难以通过无创检查明确病因，需要有创技术协助进一步诊断，不仅提高了诊治难度，延长住院时间，还增加了患者的痛苦及经济损失。

CEA是一种具有人类胚胎抗原特性的酸性糖蛋白，于1956年首次在人结肠癌组织的提取物中被发现。CEA在患有良性疾病的患者和健康个体的体液中浓度极低，而在肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌、结直肠癌、胰腺癌、肝癌、泌尿系肿瘤等患者的体液中均有不同程度升高，已被作为临床最广泛使用的广谱肿瘤标志物之一[10-11]。但是CEA诊断恶性肿瘤的敏感性不高。Chen等[12]分析了278例患者血清肿瘤标志物的水平，包括248例非小细胞肺癌患者和30例良性肺病患者，发现CEA诊断肺癌的灵敏度和特异度分别为 63.3%、93.3%。Okamura等[13]回顾性分析了655例肺癌患者和237例良性肺病患者的血清CEA水平，发现CEA的水平在32%的良性肺病患者中亦有升高，CEA对肺癌诊断的灵敏度和特异度分别为69%和68%。CEA较低的敏感性决定了其难以单独作为良好的诊断指标用于良恶性疾病的鉴别。CEA的分子量较大，因此早期难以通过血管屏障进入血液循环，但肺癌细胞分泌的CEA相对更容易进入胸腔积液，目前多项研究发现肺癌患者胸腔积液CEA显著高于血清CEA[14-16]。Hu等[17]对54例继发于非小细胞肺癌的中等或大量恶性胸腔积液患者进行了胸腔镜灌注热化疗，研究发现在胸腔镜灌注热化疗后1个月，所有患者的CEA均有显著下降，中位生存时间为21.7个月，1年生存率达74.1%。目前CEA不仅用于良恶性疾病的鉴别诊断，其在治疗前后的水平变化也被用于评估治疗效果、复发及预后。本研究中恶性组血清CEA显著高于良性组，同时恶性组胸腔积液/血清CEA比值亦显著高于良性组，其比值相较于单纯检测血清CEA具有更高的敏感性及特异性，提示当鉴别合并胸腔积液的肺部疾病时，胸腔积液/血清CEA的比值更具优势。本研究中血清CEA灵敏度较高，原因可能是本研究所纳入的恶性患者均为合并胸膜转移的Ⅳ期肺癌患者，且病理分型中肺腺癌占主要部分。

TC是指血液中所有脂蛋白所含胆固醇的总和，包括游离胆固醇和胆固醇酯，易受年龄、饮食情况、地域等因素影响[18-20]。胆固醇在不同癌症发展中所起的作用仍有争议。韩国一项大型前瞻性试验研究了总胆固醇与癌症的关系，随访总人数1 189 719名，在共计14年的随访中，53 944名男性和24 475名女性被诊断为原发性癌症，研究发现高胆固醇与男性前列腺癌、结直肠癌和女性乳腺癌风险呈正相关，而与肝癌、胃癌和男性肺癌风险呈负相关[21]。Wu等[22]进行了一项纳入12项前瞻性研究的荟萃分析，共纳入1 926 275名参与者，确诊恶性肿瘤患者131 676例，研究发现较高的血清TC水平与降低的癌症风险显著相关。目前TC与肺癌的关系在临床上也存在争议。大多数研究认为TC水平与肺癌水平呈负相关[23-24]，还有研究表明术前水平较高提示肺癌预后更好[25-27]。吕章艳等[28]进行了一项纳入109 884名男性的前瞻性队列研究,中位随访期为7.88年。在随访期间，共确诊808例肺癌。研究发现血清TC水平与患肺癌的风险呈U型相关，即血清TC过高和过低均会增加男性患肺癌的风险。但也有少部分研究提示TC水平与肺癌无明显相关，如高艳红等[29]研究发现肺癌组血清TC与正常对照组比较差异无统计学意义。本研究结果显示，恶性组血清TC显著高于良性组，推测胸腔积液的存在可能对TC产生一定影响，表明胸腔积液的产生与机体代谢存在一定相关性，但仍需进一步大样本深入研究。

本研究结果显示血清CEA、胸腔积液/血清CEA比值、血清TC联合检测对合并胸腔积液良恶性肺病鉴别的敏感性及特异性均高于各单项指标，其中3项指标联合检测的特异度达100%。内科胸腔镜、经皮肺穿刺和纤维支气管镜肺活检等操作虽是确诊肺恶性肿瘤的有效方式，但检测阳性率往往与操作者水平有关，且存在手术禁忌证，需评估患者耐受情况，并且大多数二级及以下医院不具备开展上述有创操作的能力。本研究通过检测血清及胸腔积液CEA、血清TC，操作简便，检测方法简单易行，因此对尚不能开展内科胸腔镜、经皮肺穿刺活检和纤维支气管镜肺活检等操作的基层医院以及因身体情况不能耐受进一步有创检查的患者意义重大，值得临床推广。