心房颤动患者使用新型口服抗凝药有效性和安全性的网状Meta分析

霍礼超，李梦丽，宋明惠，张彦霞，薛鹏龙，乔成栋*

心房颤动是临床上最常见的心律失常之一，伴随着人口老龄化的加剧，心房颤动患者呈逐年增多趋势[1]。美国心房颤动患病率超过1%，80岁以上人口患病率约为10%[2]，而我国心房颤动患病率约为0.77%[3]。心房颤动患者主要的病理生理特征是心房血流动力学的改变导致心房附壁血栓的形成，而血栓的脱落伴随血流的运行，极易形成血栓栓塞[4]，其中脑卒中是心房颤动患者致残、病死率极高的并发症。相关的数据表明在70岁心房颤动患者中，脑卒中发生率约为5.3%，住院率为24.8%，而80岁以上心房颤动患者的脑卒中发生率接近1/3[5]。因此，对于心房颤动患者来说，抗凝治疗是主要的治疗方法。在过去的60多年，维生素K抑制剂是常用的口服抗凝药，以华法林作为主要代表。相关的临床试验也证实了华法林能够显著降低心房颤动患者脑卒中发生率[6-7]。但是，由于华法林起效相对缓慢，个体用药剂量差异和不良反应较大，且华法林易受多种药物或者食物的影响，加之自身的治疗窗窄，出血风险大，需要定期检测国际标准化比值来调整用药，因而需研发新型口服抗凝药。新型口服抗凝药具有起效快、t1/2短、不需要定期检测和调整剂量、与食物或药物相互作用少等优点，其疗效在临床逐渐得到认可。目前常用的新型口服抗凝药包括利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班、达比加群等。这些药物疗效已经被多个大型的临床研究所证实，但是一些研究的样本量较少，研究质量参差不齐，无法准确判断何种药物疗效最佳。网状Meta分析既能对现有的直接比较证据进行汇总，也可在头对头比较证据缺乏或不足时，通过间接比较提供有用的信息，还能对各干预措施的效果进行排序，可有效回答干预效果优劣的决策问题[8]。因此，本研究采用网状Meta分析的方法，对心房颤动患者服用新型口服抗凝药的效果进行系统评价，以期找出疗效最佳的治疗方案，为心房颤动患者的抗凝治疗提供决策依据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准 纳入标准：（1）研究对象为符合使用抗凝药适应证的心房颤动患者；（2）研究类型为随机对照试验（RCTs）；（3）干预措施：试验组、对照组均使用抗凝药，且使用抗凝药的种类不受限制；（4）结局指标：栓塞发生率、颅内出血发生率、缺血性脑卒中发生率、全因死亡率、心肌梗死发生率、胃肠道出血发生率。排除标准：（1）重复发表的文献；（2）非中、英文文献；（3）没有上述观察指标的文献；（4）未描述具体随机方法或随机方法错误的文献。

1.2 检索策略 计算机检索PubMed、EMBase、the Cochrane Library、Web of Science、中国生物医学文献数据库（CBM）、万方数据知识服务平台、中国知网（CNKI）等数据库，搜集关于新型口服抗凝药治疗心房颤动患者的RCTs。此外，追溯纳入研究的参考文献，以便补充更多相关的研究。检索时间为数据库建库至2018年7月，英文检索词包括：atrial fibrillation、auricular fibrillation*、persistent atrial fibrillation、paroxysmal atrial fibrillation、dabigatran、pradaxa、dabigatran etexilate、dabigatran etexilate mesylate、ximelagatran、rivaroxaban、xarelto、apixaban、edoxaban、random；中文检索词包括心房颤动、持续性心房颤动、永久性心房颤动、利伐沙班、拜瑞妥、达比加群、泰毕全、西美加群、希美加群、阿哌沙班、艾乐妥、依度沙班、随机。

1.3 文献筛选与资料提取 由2名研究者根据纳入与排除标准独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如有分歧，经讨论或听取第三方意见解决。资料提取的内容包括：（1）研究的基本情况包括第一作者、发表时间、国家/地区；患者的基线资料包括样本量、年龄；（2）试验组和对照组的干预措施；（3）随访时间；（4）结局指标包括栓塞发生率、颅内出血发生率、缺血性脑卒中发生率、全因死亡率、心肌梗死发生率、胃肠道出血发生率；（5）偏倚风险评价的相关信息包括随机序列的产生方法、是否使用盲法、分配隐藏、结局数据完整性、是否选择性报告结果、其他偏倚来源。若文献的信息不全，尽可能通过电话、E-mail联系通信作者获取。根据Cochrane手册5.1推荐的偏倚风险工具对纳入的研究进行偏倚风险评价[9]。

1.4 统计学方法 采用R 3.5.1软件进行网状Meta分析，采用Stata 14软件进行关系图和漏斗图的绘制。计数资料采用相对危险度（RR）及其95%可信区间（CI）表示，计量资料采用标准化均数差（SMD）及其95%CI表示；采用节点分裂法进行不一致性检验，若差异无统计学意义，提示直接比较和间接比较结果一致[10-11]；采用χ2检验对纳入研究的结果进行异质性检验，若P＞0.05且I2＜50%提示各研究间无统计学异质性，采用固定效应模型进行分析，否则分析异质性来源排除明显的异质性影响后，采用随机效应模型进行分析；采用曲线下面积（surface under the cumulative ranking，SUCAR）计算每种治疗方案的累积排序概率，SUCAR的数值越大，说明该干预措施效果越好[12]。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果、文献基本特征及质量评价 初检共获得相关文献2389篇，经过逐层筛选，最终纳入28篇RCTs[13-40]（见图1），共包括227919例患者。本研究共包含了6种药物：达比加群、西美加群、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班、华法林，各比较结果的干预措施的网络关系见图2～7。纳入文献基本特征及用药方案见表1，偏倚风险评价见表2。

2.2 Meta分析结果

图1 文献筛选流程图Figure1 Flow chart of literature screening

表1 纳入文献基本特征Table1 Baseline characteristics of included literatures

2.2.1 栓塞发生率 共17篇文献[13-14，18-21，23-24，26-28，30-33，36，38]报道栓塞发生率，包含139942例患者。节点分裂法进行不一致性检验，差异无统计学意义（P=0.46）。异质性检验结果显示，直接比较中各研究间无统计学异质性（P＞0.10，I2＜15%）。网状Meta分析结果显示，使用达比加群150 mg、利伐沙班20 mg、阿哌沙班10 mg、依度沙班60 mg栓塞发生率低于华法林，使用达比加群150 mg栓塞发生率低于达比加群110 mg，使用达比加群150 mg、利伐沙班20 mg、阿哌沙班10 mg、依度沙班60 mg栓塞发生率低于依度沙班30 mg，差异均有统计学意义（P＜0.05，见表3）。SUCAR对干预措施的排序结果显示，在降低栓塞发生率方面，达比加群150 mg效果最好（见表4）。

2.2.2 颅内出血发生率 共19篇文献[13，17-27，30-32，34-37]报道颅内出血发生率，包含159523例患者。因形成闭合环的研究来自1个研究，因此不需要进行不一致性检验。异质性检验结果显示，直接比较中各研究间无统计学异质性（P＞0.10，I2=0）。网状Meta分析结果显示，使用达比加群110 mg、达比加群150 mg、利伐沙班20 mg、阿哌沙班10 mg、依度沙班30 mg、依度沙班60 mg颅内出血发生率低于华法林，使用西美加群36 mg、利伐沙班20 mg、阿哌沙班10 mg、依度沙班60 mg颅内出血发生率高于达比加群110 mg，使用达比加群150 mg、阿哌沙班10 mg颅内出血发生率低于西美加群36 mg，使用西美加群36 mg、利伐沙班20 mg、阿哌沙班10 mg、依度沙班60 mg颅内出血发生率高于依度沙班30 mg，差异均有统计学意义（P＜0.05，见表3）。SUCAR对干预措施排序的结果显示，在降低颅内出血发生率方面，依度沙班30 mg优于其他方案，达比加群110 mg与依度沙班30 mg效果接近（见表4）。

表2 纳入研究的偏倚风险评价结果Table2 Bias risk assessment results included in the study

2.2.3 缺血性脑卒中发生率 共13篇文献[14，23-24，26-27，32，34-40]报道缺血性脑卒中发生率，包含83173例患者。节点分裂法进行不一致性检验，差异无统计学意义（P=0.32）。异质性检验结果显示，直接比较中各研究间无统计学异质性（P＞0.10，I2＜37%）。网状Meta分析结果显示，使用华法林、达比加群110 mg、依度沙班30 mg缺血性脑卒中发生率高于达比加群150 mg，使用华法林、达比加群110 mg、西美加群36 mg、利伐沙班20 mg、阿哌沙班10 mg、依度沙班60 mg缺血性脑卒中发生率低于依度沙班30 mg，差异均有统计学意义（P＜0.05，见表3）。SUCAR对干预措施的结果显示，在降低缺血卒中发生率方面，西美加群36 mg效果最好，达比加群150 mg与西美加群36 mg效果相近（见表4）。

2.2.4 全因死亡率 共14篇文献[14，18-21，23-24，26-27，32-33，35-37]报道全因死亡率，包含132951例患者。因形成闭合环的研究来自1个研究，因此不需要进行不一致性检验。异质性检验结果显示，直接比较中各研究间无统计学异质性（P＞0.10，I2=0）。网状Meta分析结果显示，使用达比加群110 mg、达比加群150 mg、利伐沙班20 mg、阿哌沙班10 mg、依度沙班30 mg、依度沙班60 mg全因死亡率低于法华林，差异均有统计学意义（P＜0.05，见表3）。SUCAR对干预措施的排序结果显示，达比加群150 mg效果最好，依度沙班30 mg和利伐沙班20 mg效果接近（见表4）。

2.2.5 心肌梗死发生率 共12篇文献[13-14，18-20，23-24，26-27，31-32，36]报道心肌梗死发生率，包括105206例患者。因形成闭合环的研究来自1个研究，因此不需要进行不一致性检验。异质性检验结果显示，直接比较中各研究间无统计学异质性（P＞0.10，I2＜41%）。网状Meta分析结果显示，使用华法林、依度沙班60 mg心肌梗死发生率高于西美加群36 mg，差异均有统计学意义（P＜0.05，见表3）。SUCAR对干预措施的排序结果显示，西美加群36 mg效果最好（见表4）。

2.2.6 胃肠道出血发生率 共12篇文献[14-16，18，23，25-26，29，32，35-37]报道胃肠道出血发生率，包含129968例患者。因形成闭合环的研究来自1个研究，因此不需要进行不一致性检验。异质性检验结果显示，直接比较中各研究间无统计学异质性（P＞0.10，I2＜15%）。网状Meta分析结果显示，使用达比加群150 mg、利伐沙班20 mg胃肠道出血发生率高于华法林，使用依度沙班30 mg胃肠道出血发生率低于华法林，使用达比加群110 mg、阿哌沙班10 mg、依度沙班30 mg胃肠道出血发生率低于达比加群150 mg，使用阿哌沙班10 mg、依度沙班30 mg胃肠道出血发生率低于利伐沙班20 mg，使用依度沙班60 mg胃肠道出血发生率高于阿哌沙班10 mg，使用达比加群110 mg、依度沙班60 mg胃肠道出血发生率高于依度沙班30 mg，差异均有统计学意义（P＜0.05，见表3）。SUCAR对干预措施的排序结果显示，依度沙班30 mg效果最好（见表4）。

3 讨论

目前国外大型临床试验关于心房颤动患者使用新型口服抗凝药的效果已有相应报道，但是这些临床试验的干预措施大多数是同华法林作比较，对于新型口服抗凝药之间的比较仍较少，且关于新型口服抗凝药在国内使用情况的大型临床试验相对缺乏。本研究对新型口服抗凝药疗效进行了全面评价，共纳入28篇RCTs，227919例患者，涉及5种新型口服抗凝药[13-40]，其主要结果包括：（1）使用华法林栓塞发生率高于达比加群150 mg、利伐沙班20 mg、阿哌沙班10 mg和依度沙班60 mg；（2）使用华法林颅内出血发生率高于达比加群110 mg、达比加群150mg、利伐沙班20 mg、阿哌沙班10 mg、依度沙班30 mg、依度沙班60 mg；（3）使用华法林缺血性脑卒中发生率高于达比加群150 mg；（4）除西美加群36 mg、利伐沙班15 mg外，使用华法林全因死亡率高于其他新型口服抗凝药；（5）使用华法林心肌梗死发生率高于西美加群36 mg；（6）使用华法林胃肠道出血发生率低于利伐沙班20 mg。本次Meta分析不仅纳入了国外大型临床试验，同时也纳入了国内相关的临床试验，所得出的结果同2014年RUFF等[41]发表在柳叶刀杂志的结果相近。

表3 不同新型口服抗凝药治疗心房颤动患者栓塞、颅内出血、缺血性脑卒中、全因死亡率、心肌梗死、胃肠道出血发生率的网状Meta分析结果汇总〔OR（95%CI）〕Table3 Network meta-analysis results of embolic incidence，intracranial hemorrhage，ischemic stroke，all-cause death，incidence of myocardial infarction，and incidence of gastrointestinal bleeding in patients with atrial fibrillation treated with different new anticoagulants

抗凝一直是心房颤动患者的主要治疗，近60年来以华法林为主的维生素K抑制剂一直是心房颤动患者抗凝治疗的首选。但是由于华法林在临床上使用的缺点，近年来一些新型口服抗凝药相继问世。新型口服抗凝药主要有2类：（1）直接凝血酶抑制剂；（2）直接Xa因子抑制剂。Ⅱa因子（激活凝血酶原）是凝血级联反应的最后环节，直接凝血酶抑制剂将凝血酶作为靶点，直接与凝血酶的活化位点结合而抑制凝血酶；Xa因子抑制剂通过抑制凝血酶泵转换成凝血酶及抑制组织因子介导的凝血酶生成，起到抗凝作用。直接凝血酶抑制剂主要有达比加群和西美加群，但是西美加群在临床试验中出现了较高的肝功能损害，所以2006年美国食品药品监督管理局（FDA）对其做出了撤市的决定。但是对西美加群的研究并没有因此而停止，AZD0837作为西美加群的衍生物，由阿斯利康公司研发。目前现有的临床试验显示AZD0837继承了西美加群的疗效，同时降低了肝毒性[42]，但是其疗效还需要大量的临床试验来证实。

表4 栓塞、颅内出血、缺血性脑卒中、全因死亡率、心肌梗死、胃肠道出血发生率的累积SUCAR（%）Table4 SUCAR values of the incidence of embolic events，intracranial hemorrhage，ischemic stroke，myocardial infarction，and gastrointestinal bleeding，and all-cause mortality occurred in AF patients treated with different oral anticoagulants

图2 栓塞发生率干预措施的关系图Figure2 Relations diagram of different oral anticoagulant therapies and the incidence of embolic events in AF patients

图3 颅内出血发生率干预措施的关系图Figure3 Relations diagram of different oral anticoagulant therapies and the incidence of intracranial hemorrhage in AF patients

图4 缺血性脑卒中发生率干预措施的关系图Figure4 Relations diagram of different oral anticoagulant therapies and the incidence of ischemic stroke in AF patients

颅内出血是抗凝治疗过程中致命的并发症，约有1/6的心房颤动患者因颅内出血而住院，本研究发现，新型口服抗凝药在预防颅内出血方面的效果优于华法林。在预防缺血性脑卒中方面，华法林和新型口服抗凝药有着相近的疗效。总的来说，新型口服抗凝药具有良好的安全性。但是，相对华法林而言，新型口服抗凝药胃肠道出血的风险较高。在对使用低剂量的新型口服抗凝药的比较中，达比加群110 mg在栓塞、缺血性脑卒中、心肌梗死发生率方面与华法林效果相似，仅能降低颅内出血的发生。使用依度沙班30 mg能够降低出血事件和死亡事件的发生，但是在预防栓塞方面的效果劣于华法林。对于出血风险较高的患者来说，可选择低剂量的新型口服抗凝药。

图5 全因死亡率干预措施的关系图Figure5 Relations diagram of different oral anticoagulant therapies and all-cause mortality in AF patients

图6 心肌梗死发生率干预措施的关系图Figure6 Relations diagram of different oral anticoagulant therapies and the incidence of myocardial infarction in AF patients

图7 胃肠道出血发生率干预措施的关系图Figure7 Relations diagram of different oral anticoagulant therapies and the incidence of gastrointestinal bleeding in AF patients

阿哌沙班是口服生物利用度高、选择性高、直接、可逆性Xa因子抑制剂。与Xa因子的亲和力高，而与凝血酶和胰蛋白酶的亲和力低，比其他Xa因子抑制剂的临床疗效好[43]。在本研究中阿哌沙班预防栓塞事件发生、降低死亡率和减少胃肠道出血风险方面具有一定的优势。但是目前的研究仅有阿哌沙班和华法林的直接比较，与其他新型口服抗凝药的比较均来自间接比较，对这些结果还有待于进一步大规模、高质量的研究证据来支持。尽管间接比较结果的证据强度弱于直接比较，但若纳入研究间相似性较高时，其结论偏倚的可能会很小，与直接比较结果一致，即间接比较的统计学方法本身无偏倚[43]。且一致性检测并未发现直接比较与间接比较结果的统计学差异，这些均提示本研究中的间接比较有一定可靠性。

华法林作为心房颤动患者的经典抗凝药，在预防栓塞形成和降低出血风险方面不及新型口服抗凝药，但是与新型口服抗凝药物相比，华法林价格低廉，加之我国医疗政策的原因，华法林在我国应用较为广泛。在我国的进一步研究可关注抗凝药之间的成本-效果，为心房颤动患者提供更多的选择依据。

本研究的局限性：（1）纳入研究的人群中75岁以上的心房颤动患者较少，仍需要补充高龄心房颤动患者；（2）部分研究的样本量较少，可能会影响结果；（3）本研究纳入文献质量均描述了正确的随机方法，多数研究报道了分配隐藏和盲法，因此文献的总体质量较高，结果有一定的指导意义，但是在纳入的国内文献中多数未报道分配隐藏和盲法，因此未来仍然需要更多针对中国人群的研究，遵循RCTs的报告标准，准确描述试验的设计和实施过程。

本研究的创新点：本次Meta分析纳入了国外大型的临床试验，同时也涵盖了国内的相关试验，从侧面反映了国内使用新型口服抗凝药的情况。以往的Meta分析中缺乏新型口服抗凝药之间的比较，本次Meta分析不仅对新型口服抗凝药之间进行了比较，同时通过累积排序概率对新型口服抗凝药之间的治疗效果进行了排序，能够为临床医生提供参考。

综上所述，本次网状Meta分析比较了较为常用的新型口服抗凝药，并进行概率排序，结果提示新型口服抗凝药具有良好的抗凝效果，但是对于高剂量新型口服抗凝药来说胃肠道出血风险增加，对于出血的高风险心房颤动患者，使用低剂量的新型口服抗凝药是可行的。此外，阿哌沙班可能会是未来具有良好应用前景的抗凝药，应开展高质量、大样本的RCTs进一步验证其疗效。

作者贡献：霍礼超进行文章的构思与设计，可行性分析，文献的收集与整理，撰写论文；李梦丽、宋明惠负责提取数据和论文的修订；张彦霞、薛鹏龙负责整理数据；乔成栋负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。