视神经脊髓炎的治疗研究进展

王荣镇　李壮林

【摘要】 视神经脊髓炎是视神经与脊髓同时或相继受累的急性或亚急性脱髓鞘病变，其致病机制尚未明确。本文对视神经脊髓炎的传统药物治疗和单克隆抗体药物治疗进行了综述。

【关键词】 视神经脊髓炎; 治疗; 单克隆抗体药物

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2019.08.090 文献标识码 B 文章编号 1674-6805（2019）08-0-03

Research Progress of Neuromyelitis Optica/WANG Rongzhen，LI Zhuanglin.//Chinese and Foreign Medical Research，2019，17（8）：-188

【Abstract】 Neuromyelitis optica（NMO） is an acute or subacute demyelinating lesion in which the optic nerve and spinal cord are involved simultaneously or successively.The pathogenesis is not yet clear.This review summerized the treatment of traditional drugs and monoclonal antibody drugs for the NMO.

【Key words】 Neuromyelitis optica; Treatment; Monoclonal antibody drugs

First-authors address：RemeGen（Yantai），Ltd，Yantai 264006，China

视神经脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO），是视神经与脊髓同时或相继受累的急性或亚急性脱髓鞘病变[1]。该病由Devic（1894）首次描述，其临床特征为急性或亚急性起病的单眼或双眼失明，在其前或其后数日或数周伴发横贯性或上升性脊髓炎，后来本病被称为Devic病或Devic综合征。关于NMO人口患病率的研究较少，原因之一是该病缺乏公认的诊断标准，易与多发性硬化症混淆。资料显示，该疾病在欧美发病率较低，而在亚洲相对多见，且女性患者多于男性患者。

1 NMO与多发性硬化症关系

NMO是独立的疾病实体，还是多发性硬化症（Multiple Sclerosis，MS）的亚型，一直存在争议。NMO和视神经脊髓炎免疫球蛋白G（NMO immunoglobulin G，NMO-IgG）主要累及视神经和脊髓，造成NMO和视神经脊髓相关疾病，如复发性视神经炎、延伸性进展性脊髓炎，临床表现与多发性硬化症不同。从此观点看，NMO是一种特殊的独立疾病，而非MS的一个亚型[2-3]。2004年以来，特异性水通道蛋白4抗体（AQP4-IgG）的鉴定，不仅将NMO与MS开来，而且提示其发病机制系自身体液免疫所致，NMO在东西方种族间的分布，免疫机制，病理改变，临床和影像改变，治疗等方面均与MS不同[4-5]。

2 传统治疗药物

NMO复发率和致残率较高，且疾病发展迅速，预后相对较差[6]。关于NMO的传统治疗更多的是参考MS的治疗，目前为止药物治疗无法彻底治愈，只能控制病情不再继续恶化。急性发作期，NMO引发的功能性障碍严重程度与每次复发有关，因此每次复发均需要尽快使用大剂量糖皮质激素治疗，然后缓慢减量治疗，部分使用糖皮质激素无效的患者，可以尝试血浆置换治疗。预防复发是减少永久性功能障碍的关键，缓解期的维持治疗，非特异性免疫抑制剂成为首选，但是疗程和疗法有待进一步研究[7]。传统治疗手段也存在一些不良反应，归纳见表1。

3 单克隆抗体药物治疗

近年来随着基因工程药物理论研究深入，越来越多的新型药物被应用到NMO的临床研究或治疗，如单克隆抗体药物，其靶向特性对于治疗是有利的[8]。

3.1 那他珠单抗

那他珠单抗（Natalizuma），是全人源化单克隆抗体，临床上主要用于治疗多发性硬化症和节段性肠炎，治疗复发-缓解型多发性硬化患者具有安全性高、复发率低和残疾评分等级稳定的特点[9]。由于一度把NMO当作是MS的一个亚型，该药曾被研究者们认为是用于治疗视神经脊髓炎的一种新途径。然而，临床回顾性数据证实，那他珠单抗治疗NMO具有高达80%复发率，甚至对有些患者病情根本无法控制，直到停药开始使用激素或利妥昔单抗治疗，疾病进程才开始稳定[10-11]。

3.2 利妥昔单抗

利妥昔单抗（Rituximab，RTX），一种嵌合鼠/人的单克隆抗体，该抗体与纵贯细胞膜的CD20抗原特异性结合。CD20仅表达于B淋巴细胞，在其他正常细胞和组织中不存在，因此，利妥昔单抗可以选择性地清除B淋巴细胞，减少表达致病性抗体的浆细胞前体，阻断T-B细胞互相作用，已成为阻断NMO发作的有力武器[12]。Ericka等[13]对共涉及209名接受利妥昔单抗治疗的NMO患者进行了13项观察性研究，大多数接受利妥昔单抗治疗的患者，与治疗前相比，他们的残疾评分稳定或提高，66%的患者在治疗期间保持无复发。Vincent等[14]评估了用利妥昔单抗治疗7名患有NMO或视视神经脊髓炎谱系病（NMOSD）的中国患者中的安全性和有效性。利妥昔单抗诱导后，5名患者不再复发，2名在24个月的随访中复发率降低了50%。在所有患者中，除了2名患者出现短暂的低血压外，观察到的功能状态没有进一步恶化，输液耐受性良好。利妥昔单抗减少了一小群患有NMO或NMOSD的中国患者的临床复发，并防止了神经退化。Lindsey等[15]對治疗的9名符合NMO或长节段性横贯性脊髓炎（LETM）病例进行了回顾性审查，RTX治疗后，其中5名患者在发病后6个月内接受了RTX治疗后4人复发;而病程超过1年的4名患者中只有2名复发，推测导致这些差异的可能性有：NMO潜在发病机制的差异，疾病作用时间长短差异，RTX治疗NMO时间长短差异。RTX作为NMO缓解期治疗药物，仍需进一步研究，明确该药物在NMO中的作用机制，用药剂量，以便更有效的指导临床实践[16]。

3.3 其他靶向B细胞清除治疗的药物

靶向B细胞清除治疗的药物还有奥法木单抗（Ofatumumab）及奥瑞珠单抗（Ocrelizumab），均为完全人源化抗CD20单克隆抗体。与RTX相比，二者的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）作用更强，将来被应用到NMO的治疗中的可能性也较大[17-18]。

3.4 托珠单抗

托珠单抗（Tocilizumab，TCZ），是针对白介素6（IL-6）受体的人源化单克隆抗体，直接作用于类风湿关节炎的致病因子，具有快速起效、持续增效，安全性良好的特点[19]。日本学者Yamamura等[20]和Araki等[21]探讨了TCZ对难治性NMO的疗效，8名对目前治疗无反应的NMO患者接受了至少1年的每月TCZ注射，显著降低NMO患者的年复发率、神经源性疼痛和疲劳，结果表明IL-6受体在NMO的发病机制中起着至关重要的作用。TCZ作为IL-6受体阻断剂，是治疗NMO的一种很有前景的治疗方法[22]。

3.5 依库珠单抗

依库珠单抗（Eculizumab），是一个重组人源化单克隆抗体，其特异性结合C5末端补体，并通过补体激活抑制C5到C5a和C5b的切割，已在临床上用于治疗成人和儿童阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）和非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）[23-24]。Pittock等[25]2013年招募了14名女性NMOSD患者，经过12个月的依库珠单抗治疗，12名患者无复发;中位发作次数从治疗前的3次（范围2～4次）下降到0次（范围0～1次） （P<0.000 1），没有一个患者的残疾程度进一步恶化，残疾状态调查量表中位評分从治疗前的4.3分（范围1.0～8.0分）提高到治疗期间的3.5分（0～8.0分） （P=0.007 8），也没有发生其他与药物相关的严重不良事件，依库珠单抗用来治疗NMO具有明显疗效，值得进一步进行更大型的随机对照研究。

3.6 其他

另外，目前也有一些治疗NMO的新的单克隆抗体药物正在临床阶段，如Viela Bio公司研发的靶向CD19的单克隆抗体Inebilizumab，正处于治疗NMO的二期临床试验中，并已经于2016年和2017年分别获得了美国FDA与欧洲EMA颁发的孤儿药资格[26]。

4 展望

NMO病程长且具有复发倾向，病情进展较快，早期选择合理的药物治疗有利于改善病情，提高患者生活质量。现有的治疗证据，无论是急性期还是预防期的治疗，大多来自小样本的开放治疗或病例回顾性分析，为了给NMO患者更精准的早期诊治，未来需要对NMO发病机制和新的治疗手段继续探索，更需要开展大样本随机对照试验研究，密切关注其不良反应。

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