317例儿童重度嗜酸性粒细胞增多症病因学分析

唐香 许红梅

[摘要] 目的 了解重庆及周边地区儿童重度嗜酸性粒细胞增多症病因构成。 方法 纳入2014年1月～2017年12月间于我院住院的重庆及周边地区患者（非新生儿），其嗜酸性粒细胞绝对值≥5×109/L且百分比大于5%共317例，分析儿童重度嗜酸性粒细胞增多症的病因构成。 结果 317例患者中，明确病因291例（91.8%），不明原因26例（8.2%），明确病因中反应性嗜酸性粒细胞增多症259例（89.0%），原发性嗜酸性粒细胞增多症（克隆性）29例（10.0%），特发性嗜酸性粒细胞增多症3例（1.0%）。反应性嗜酸性粒细胞增多症中感染性疾病217例，其中寄生虫感染190例（肺吸虫感染184例）、细菌感染17例、隐球菌4例、病毒3例、结核2例、支原体1例;非感染性疾病42例，其中过敏反应性疾病22例、免疫缺陷病10例、嗜酸性胃肠炎4例、实体肿瘤3例、胆道疾病2例、嗜酸性粒细胞增生性淋巴肉芽肿（木村病）1例。 结论 重庆及周边地区儿童重度嗜酸性粒细胞增多症的病因以寄生虫感染（特别是肺吸虫病）最常见、血液系统疾病和过敏反应性疾病次之，仍需考虑隐球菌、结核等特殊病原感染以及嗜酸性胃腸炎、免疫缺陷病等少见病因。

[关键词] 嗜酸性粒细胞增多症;病因构成;儿童;回顾性分析

[中图分类号] R725          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2019）14-0004-05

[Abstract] Objective To understand the etiology of severe eosinophilia in children in Chongqing and surrounding areas. Methods Patients（non-newborns） from Chongqing and surrounding areas who were hospitalized in our hospital from January 2014 to December 2017 were included. There were a total of 317 cases whose absolute value of eosinophils was ≥5×109/L and the percentage was more than 5%. The etiology of severe eosinophilia in children was analyzed. Results Of the 317 patients， there were 291 cases（91.8%） with a clear cause， and 26 cases（8.2%） with unknown causes. Among those with a clear cause， there were 259 cases（89.0%） of reactive eosinophilia， 29 cases（10.0%） of primary eosinophilia（clonality）， and 3 cases（1.0%） of idiopathic eosinophilia. Among those with reactive eosinophilia， there were 217 cases of infectious diseases， including 190 cases of parasitic infection（184 cases of paragonimiasis infection）， 17 cases of bacterial infection， 4 cases of cryptococcus， 3 cases of virus， 2 cases of tuberculosis， and 1 case of mycoplasma; there were 42 cases of non-infectious diseases， including 22 cases of allergic diseases， 10 cases of immunodeficiency diseases， 4 cases of eosinophilic gastroenteritis， 3 cases of solid tumors， 2 cases of biliary tract diseases， and 1 case of eosinophilic lymphogranuloma（Kimura's disease）. Conclusion The causes of severe eosinophilia in children in Chongqing and surrounding areas are parasitic infections（especially paragonimiasis）， followed by blood system diseases and allergic diseases. It is still necessary to consider special pathogen infections such as cryptococcal bacteria and tuberculosis， as well as rare causes such as eosinophilic gastroenteritis and immunodeficiency diseases.

[Key words] Eosinophilia;Etiology;Children;Retrospective analysis

嗜酸性粒细胞（eosinophil，EOS）增多是指外周血嗜酸性粒细胞绝对值≥0.5×109/L。当EOS绝对值超过1.5×109/L时，甚至仅高于0.5×109/L 時，机体出现组织损害的概率就会显著增加[1]。血常规作为住院患者的必备检验项目，其中嗜酸性粒细胞的异常增高可为临床医生诊疗提供重要线索。嗜酸性粒细胞增多症（hypereosinophilia，HE）是指外周血嗜酸性粒细胞增多（≥1.5×109/L）或有组织损害的一组疾病。根据WHO分型标准，EOS大于5×109/L为重度嗜酸性粒细胞增多症[2]。HE根据病因主要分四类：反应性嗜酸性粒细胞增多症、原发性嗜酸性粒细胞增多症（克隆性HE），特发性嗜酸性粒细胞增多症，家族遗传型嗜酸性粒细胞增多症[2-4]。嗜酸性粒细胞增多综合症（hypereosinophilic syndrome，HES）是在HE的基础上，伴有组织型HE导致的器官损伤或功能障碍（需除外其他疾病导致的器官损伤）[2]。嗜酸性粒细胞增多症病因复杂，临床表现多样，且病因有地域性和年龄性差异，不同年龄及地域患儿病因构成分析可为临床诊断及治疗提供有力依据。本研究对2014年1月～2017年12月于重庆医科大学附属儿童医院（西南地区最大的儿童医院）所有住院的重度嗜酸性粒细胞增多症患者进行病因分析，总结儿童重度嗜酸性粒细胞增多症的病因构成，提高临床诊治水平，减少误诊误治。

1 对象与方法

1.1 纳入标准

根据我院检验科2014年1月～2017年12月间住院患儿（非新生儿）的血常规检验报告，嗜酸性粒细胞绝对值≥5×109/L且百分比大于5%，同时符合HE诊断标准[2-4]的病例作为研究对象。患儿家属同意患儿所进行的研究，并通过了医院伦理学委员会审批。

1.2 排除标准

（1）血常规中嗜酸性粒细胞绝对值≥5×109/L，但嗜酸性粒细胞百分比小于5%或不符合HE诊断标准;（2）新生儿;（3）门诊病例;（4）电话失访患儿。

1.3 数据收集

根据病案号查找、收集并分析该患儿的所有临床资料，并通过电话随访患儿。

1.4统计学方法

使用Excel2017数据收录，SPSS20.0软件进行数据统计分析，计数资料采用χ2检验，P<0.05表示差异有统计学意义。

2结果

2.1 一般资料

符合纳入标准的共317例，2014年1月～2017年12月间每年分别有72例、76例、76例、93例，男217例，女100例，男女比例2.17：1，男性多见;最小1+月龄，最大199月龄，中位数68月龄。重庆149例，四川110例，贵州29例，云南19例，湖北2例，湖南、陕西、河北、新疆、河南、山西、江苏、江西各1例。

2.2 HE患儿病因构成

明确病因HE患儿共计291例（表1），分为以下几类：（1）反应性嗜酸性粒细胞增多症259例：感染性疾病217例，包括寄生虫感染190例（表2）、细菌感染17例、隐球菌感染4例、病毒感染3例、结核感染2例、支原体感染1例;非感染性疾病42例，过敏反应性疾病22例（特应性皮炎或泛发性湿疹共17例、药物超敏反应5例），免疫缺陷病10例（高IgE综合征3例、湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合征2例、Omenn综合征1例、X连锁高IgM综合征1例、Dock8基因缺陷1例、Netherton综合征2例），嗜酸性胃肠炎4例，肿瘤3例（右髋部及右大腿根部上皮样肉瘤、左肾透明细胞肉瘤伴淋巴结转移、子宫阴道卵黄囊瘤Ⅲ期），胆道疾病2例，嗜酸性粒细胞增生性淋巴肉芽肿（木村病）1例。（2）原发性嗜酸性粒细胞增多症29例：慢性粒细胞白血病15例，急性淋巴细胞白血病5例，急性髓系白血病9例。（3）特发性嗜酸性粒细胞增多症3例。（4）未发现家族遗传型嗜酸性粒细胞增多症病例。

2.3 肺吸虫感染伴嗜酸性粒细胞重度升高

190例寄生虫感染病例中，184例为肺吸虫感染伴嗜酸性粒细胞重度升高。

性别构成：男138例，占69.35%（138/199），女46例，占50.00%（46/92），男孩罹患肺吸虫病风险较女孩升高，有显著性差异（χ2=10.129，P=0.001）。

年龄结构：1岁以内无肺吸虫感染，最小年龄16月龄，最大年龄166月龄，中位数79月龄，大于72月龄患者166例，占73.45%（102/142），≥72月龄的患者18例，占27.69%（82/149），72月龄以上儿童罹患肺吸虫病风险增高，有显著性差异（χ2=8.824，P=0.003）。

地区分布：重庆86例，主要分布在经济欠发达的渝南、渝东北等区县，四川69例，贵州11例，云南13例，湖北2例，湖南1例，江苏1例，陕西1例，西南地区分布情况见图1。135例有生吃、烤吃、炸吃螃蟹、蜊蛄、淡水虾或有喝溪水史。

临床表现及合并症：184例患者临床表现多样，伴咳嗽表现者102例，发热70例，皮下结节57例，气促23例，头痛19例，胸痛29例，腹痛40例，腹胀16例，呕吐21例，皮疹8例，惊厥7例，乏力16例，浮肿4例。184例患者中诊断肺吸虫脑病18例，合并肺炎87例，多浆膜腔积液46例，胸腔积液116例，腹腔积液51例，心包积液21例，肺不张26例，胸膜炎52例，腹膜炎9例，气胸6例，肝脏结节22例。见图2。

诊断及预后：157例肺吸虫抗体阳性（其中2例第1次肺吸虫抗体检测阴性，第2次肺吸虫抗体检测阳性），23例未行肺吸虫抗体检测（其中12例病理检查符合肺吸虫感染，其余11例吡喹酮诊断性治疗有效）。4例肺吸虫抗体阴性（吡喹酮诊断性治疗有效）。184例肺吸虫感染患者预后良好。

3讨论

重度HE病因众多，异质性大，病因探讨对临床诊治意义重大。本研究表明，寄生虫感染（特别是肺吸虫感染）仍然是重度HE的首要病因，在四川、重庆、云南、贵州、湖北等肺吸蟲流行区[5]，尤其是经济欠发达区县，大于6岁儿童罹患重度HE应首先考虑肺吸虫感染。但是，在临床实践中，肺吸虫感染误诊情况仍较严重，胡杨红[6]对1174例肺吸虫病患者进行回顾性分析，高达68.73%的儿童在院外被误诊。因此，对伴有咳嗽、发热、腹痛等临床表现的重度HE患者，尤其伴有皮下结节、浆膜腔积液、神经系统等症状者，应尽快完善肺吸虫病原学检查或免疫学检查从而减少误诊率。脑部是肺吸虫最常见的肺外寄生部位，肺吸虫脑病的临床表现常有头痛、呕吐，本研究也呈类似表现，但本研究中18例脑病患者有7例以惊厥为主要表现（惊厥持续状态2例）。头颅MRI或CT显示颅内血肿11例，病灶多在颞顶部或颞枕部，部分可见环形强化灶及“隧道征”等脑部影像特征性的表现[7]。因此，对于有脑部症状且伴嗜酸性粒细胞重度升高的患者，若影像学显示特征性改变应高度疑诊肺吸虫脑病。

在本研究中原发性HE共有29例，占10.0%（29/291），据报道引起嗜酸性粒细胞增高的原因可能是 PDGFRA，PDGFRB，FGFR1融合基因或BCR/ABL1，JAK2 V617F+，KIT D826V+等基因突变激活酪氨酸激酶，从而导致嗜酸性粒细胞克隆性升高[2]。其中急性淋巴细胞白血病（嗜酸性粒细胞来源于恶性克隆）较少见，据报道发病率小于1%，且主要为重度HE[8]，与本研究一致。过敏反应性疾病也是儿童重度HE的常见病因，尤其是婴儿患者，通过仔细询问过敏史、有无皮疹，服药史等临床资料相对较易诊断。

近年来，有不少关于隐球菌感染伴外周血嗜酸性粒细胞异常增多的病例报道[9-10]。播散性隐球菌感染常发生于免疫力低下、HIV感染或器官移植后人群，但近年来隐球菌在免疫功能正常儿童中的感染呈增高趋势[10-11]。最新研究表明[12-13]，人类免疫系统细微缺陷是机体对隐球菌易感的可能原因， FCGR-2B 等基因在此过程中可能起重要作用。隐球菌感染致嗜酸性粒细胞异常升高的机制尚不清楚，可能是新型隐球菌荚膜特定成分引起变态反应所致[14]。因此，在发热待查的疑难病例中，即使免疫力正常患者，若嗜酸性粒细胞重度升高，也应警惕隐球菌感染，建议尽快完善病原学检测（本研究4例患者均脑脊液墨汁染色找到隐球菌），及时明确病因指导治疗。抗真菌治疗后，嗜酸性粒细胞和IgE水平迅速下降，这可以用Th2细胞介导的免疫应答来解释[10]。既往报道[15]，极少数结核感染也可引起嗜酸性粒细胞重度升高，可能与启动机体细胞免疫反应、诱导嗜酸性粒细胞聚集于局部炎症部位吞噬分枝杆菌作用有关[16]。

嗜酸性胃肠炎（eosinophilic gastroenteritis，EGE）在儿童较少见，外周血、腹水嗜酸性粒细胞增多特别是重度增多伴腹痛、腹胀是诊断EGE的重要线索和特点。胃肠黏膜及十二指肠和回盲部组织中嗜酸性粒细胞增多是诊断EGE的必要条件[17-18]。本研究中有10例免疫缺陷患者，除了1例X连锁高IgM综合征，其他均与丁俊琼等[19]总结的伴有嗜酸性粒细胞增多PID相符。本研究还发现儿童HE极少见病因，如胆道疾病、木村病，且目前未见报道。但本研究未发现有既往文献提示的嗜酸性膀胱炎、肾病综合征等病例[20-21]。

综上所述，本研究较全面分析了重庆及重庆周边地区儿童重度HE的病因，第一位的是肺吸虫感染，血液系统疾病和过敏反应性疾病次之，隐球菌、结核感染、嗜酸性胃肠炎、免疫缺陷病等发病率低，但仍可能是临床工作中疑难病例的病因。

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（收稿日期：2018-11-24）