长脉冲1064 nm激光联合酮康唑软膏封包病甲治疗甲真菌病的临床疗效观察

曹艳云 孙盈翡 徐徉 孔伟 徐顺明

(上海市浦东新区人民医院皮肤科，上海 201299)

甲真菌病是皮肤科最常见的甲部疾病，占所有甲病的50%[1，2]，一般人群甲真菌病的患病率为2%～28%[3,4]，但在糖尿病、免疫状态低下或老年人等特定人群中患病率显著升高。甲真菌病常规疗法效果有限以及患者对系统用药的担忧，推动着临床寻找新的更有效的治疗方法。2010年，美国食品与药品管理局( FDA) 批准长脉宽1064 nm Nd:YAG激光治疗甲真菌病。但迄今为止，激光治疗甲真菌病的疗效仍不甚满意。因此，我们收集门诊甲真菌病患者73例,其中37例尝试采用长脉冲1064 nm激光联合酮康唑软膏封包病甲治疗，并与单纯激光治疗的36例患者进行疗效比较，观察长脉冲1064 nm激光联合酮康唑软膏封包病甲治疗甲真菌病的临床疗效。

1 材料与方法

1.1 临床资料

所有病例均为2016年1月～2018年1月就诊于我院皮肤科门诊的患者，具有典型临床表现，经直接镜检和真菌培养确诊甲真菌病。共73例患者随机分为两组：联合组使用激光联合酮康唑软膏封包病甲治疗(37例，病甲 75个)，对照组单纯使用激光治疗(36例，病甲87个)。首次治疗前先记录患者的年龄、病变指( 趾)甲的位置、临床类型并对病甲进行甲真菌病临床评分指数(scoring clinical index of onychomycosis，SCIO)评分系统[5]，见表1，评分≤15分。入选标准:①真菌镜检和培养确诊为甲真菌病；②患者签署知情同意书，且能按时随访者；③近6个月内无口服及外用抗真菌药物史；④甲真菌病临床评分指数(SCIO)在5～15分之间，即Ⅰ～Ⅳ度之间者。排除标准:①妊娠或哺乳期妇女；②甲床或甲沟严重破坏，影响甲板生长者；③伴有银屑病、扁平苔癣、手足湿疹、各种先天性疾病等可能影响甲板愈合者；④TDO类型的甲真菌病患者；⑤不能耐受治疗或不能定期随访者。

1.2 仪器与试剂

本研究采用1064 nmNd:YAG激光(Fotona，德国)手具，参数设置:能量密度30～45 J/cm2，脉宽35 ms，光斑直径3～4 mm。封包的药物为酮康唑乳膏。LRH-150生化培养箱(上海一恒科技有限公司)。沙氏葡萄糖琼脂培养基(SDA)、马铃薯葡萄糖琼脂培养基(PDA)购于上海科玛嘉微生物技术有限公司。

表1 SCIO评分标准[5]

1.3 甲真菌病患者的治疗方法

治疗前修剪病甲、尽量清理甲周污物，酒精消毒局部病甲。联合组患者治疗前先对病甲进行酮康唑软膏封包, 48 h后复诊,用手术刀去除残余药物及修剪病甲。随后使用激光1064 nm Nd∶YAG手具激光设备对病甲进行照射, 选择激光能量30～45 J/cm2，脉宽35 ms，光斑直径3～4 mm。治疗中保证激光光斑能均匀全覆盖病甲，间隔2 min 再次照射，重复照射3次，1次/周，连续治疗8周。对照组按照上述方法及参数直接采用激光治疗。6个月后对各个患甲进行疗效评价(见图1)。

图1甲真菌病治疗前后的比较：a.对照组治疗前；b.对照组治疗6个月后；c.联合组治疗前；d.联合组治疗6个月后

Fig.1Onychomycosis before and after treatment：a.control group：before treatment；b.control group： six months after treatment；c.combined group：before treatment；d.combined group： six months after treatment

1.4 临床疗效判定标准[6]

临床标准:痊愈为全甲光滑，透明，新甲面积≥95%；显效为新甲面积60%～95%；好转为新甲面积20%～60%；无效为新甲面积<20%。有效率=(痊愈数+显效数) /总例数× 100%。

1.5 统计学方法

所有数据采用SPSS 19.0进行统计学分析，两组间临床有效率比较采用χ2检验，P<0.05差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般资料

该研究共入组73例患者，男性27人，女性46人，男女比例1∶1.7 。年龄范围为24岁～58岁。共治疗162个病甲，其中指甲100个，趾甲62个。分别为远端侧位型(DLSO)76个、白色浅表型(SWO)45个、近端甲下型(PSO)41个。两组间患者的年龄,性别及临床类型差异无统计意义。两组间的临床资料详见表2。

2.2 两组患者治疗后的临床疗效比较

73例患者(病甲162个)治疗8周，6个月后随访。两组间的临床疗效对比见表3。联合组的临床有效率高于对照组，差异无统计意义(χ2=2.447，P>0.05)

2.3 两组间不同类型甲真菌病患者的疗效比较

不同类型甲真菌病的临床疗效有所差异，其中SWO的临床总有效率(86.67%)显著高于DLSO(62.27%)和PSO型(60.98%)，均P<0.05。不同类型甲真菌病两组间的疗效比较，差异均无统计学意义(见表4)，但联合组PSO类型的临床有效率明显高于对照组。

2.4 两组间不同 SCIO值患者的临床疗效比较

治疗结束后，不同SCIO值患者在两组间的临床疗效有所差异。SCIO<9的甲真菌病患者在两组间的临床有效率差异无统计学意义。而9≤SCIO≤15时，联合组有效率(71.74%)高于对照组(50%),差异有统计学意义(χ2=4.651，P<0.05)，具体结果见表5。

表2 两组患者的临床资料特征

表3 两组患者的临床疗效比较

表4 两组间不同类型甲真菌病患者的临床疗效比较

表5 两组间不同SCIO值患者临床疗效比较

注：*表示P<0.05

3 讨 论

甲真菌病不仅是美容问题，也是严重的医学、社会和情感问题[7]，易导致局限性甲沟炎、丹毒及蜂窝组织炎，尤其在老年人及糖尿病等高危人群中[3,4,8]。红色毛癣菌和须癣毛癣菌是最主要的致病菌。目前治疗的常用手段主要包括系统口服和局部外用抗真菌药物等。系统用药存在潜在的肝肾毒副作用，局部外用药物不易透过甲板，疗效有限。长脉冲1064 nm激光是一种适用于广泛人群的安全且有效的新的治疗方法，它有较强的穿透性[9]，可以穿透甲板，作用于甲床。甲真菌细胞壁的主要成分之一黑色素对长脉冲能量有高吸收性，使甲板的温度可达45℃左右，从而瓦解病灶内部真菌细胞，并通过生物学反应和光化学反应攻击病原体细胞，同时激活甲的修复机制[10-12]。

临床研究发现长脉冲1064 nm Nd:YAG激光治疗甲真菌病的临床有效率为45.0%～95.8%，差异较大[13-16]。笔者单纯采用长脉冲1064 nm激光治疗甲真菌病的临床有效率为63.22%, 其中SWO类型患者的疗效最佳，与既往的研究结果基本相符，证实1064 nm激光是治疗甲真菌病的一种有效方法。不同研究中的临床疗效差异可能与采用的激光参数、治疗时间、疗程、甲真菌病的类型、治愈的标准等因素有关。

酮康唑软膏作为一种咪唑类广谱高效抗真菌药物，它通过高度选择性干扰真菌的细胞色素P450的活性，抑制真菌细胞膜上麦角固醇的生物合成，起到抑菌和杀菌作用，广泛应用于手足癣、体癣等皮肤浅部真菌病的治疗。由于甲板结构致密，局部外用酮康唑软膏治疗甲真菌病疗效不佳。为了提高临床有效率，我们采用激光联合酮康唑软膏封包病甲治疗甲真菌病。与单纯激光治疗方法相比，激光联合酮康唑软膏封包病甲治疗甲真菌病的总的临床有效率高于对照组，3种临床类型在联合组的临床有效率均高于对照组，尤其PSO类型的临床有效率明显提高，但差异无统计学意义；当9≤SCIO≤15 时，联合组治疗甲癣的临床有效率显著高于对照组，有统计学差异。临床上，SCIO值与病甲的临床类型、受累长度、角化程度、患者年龄和病甲位置有关，它主要用于评估甲真菌病病情严重程度,预测临床疗效并指导治疗。 SCIO值高的患者多表现为甲受累面积大、甲板明显增厚,单纯激光疗效欠佳,激光联合外用药物封包病甲的临床有效率显著提高，这可能由于长脉冲光较强的穿透性[9]，可到达甲板深层，破坏真菌细胞壁结构，并促进酮康唑药物在甲板浅层的吸收，两者联合实现了双重灭菌效果。不同真菌菌株对激光的敏感性有所不同[17]，酮康唑软膏作为一种广谱高效抗真菌药物，它弥补了菌株对激光的敏感性差异，同时，对于本身就有手足癣的患者起到治疗作用，预防复发，提高患者的依从性及治愈率。故长脉冲1064nm激光治疗联合酮康唑软膏封包病甲比单纯激光治疗疗效更佳。治疗过程中，不良反应如局部针刺感、灼热及疼痛等均可耐受，不需中断治疗，不影响治疗的连续性。亦有报道长脉冲激光与局部抗真菌药物如水杨酸软膏[18]、阿莫罗芬搽剂[19]及尿素封包[20]联合治疗等均取得较好临床疗效。长脉冲1064 nm激光与局部抗真菌药物联合使用不仅提高整体疗效，而且缩短治愈时间[21]。

综上所述，对于9≤SCIO≤15的甲真菌病患者，长脉冲1064 nm激光联合酮康唑软膏封包病甲治疗甲真菌病的临床疗效显著高于单纯激光治疗。