血清炎症细胞因子水平与抗抑郁疗效的关系

申永辉 陈致宇 张学平 胡希文 王晟东 唐光政

抑郁症是以显著、持久的情绪低落为主要临床特征的一种精神障碍性疾病，具有高发病率、高致残率、高致死率、高疾病负担的特点。据估计，至2030年抑郁症所占伤残损失健康生命年将达到全球第1位[1]。Dantzer等[2]根据大量临床观察及动物实验结果，提出了“抑郁症的炎症细胞因子假说”，认为激活的免疫系统分泌炎症细胞因子与抑郁症的发生存在一定关系。经过20年研究，初步了解抑郁症的发生与炎症细胞因子水平异常存在着某种客观的联系，推测抗抑郁治疗的作用是通过抑制促炎症细胞因子、促进抗炎症细胞因子分泌实现的[3-5]。目前，关于抑郁症患者血清细胞因子水平的研究较多，但是关于血清炎症细胞因子水平与抗抑郁疗效的关系研究较少，本文对此进行了研究，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2016年10月至2017年10月杭州市第七人民医院门诊或住院的抑郁症患者91例。纳入标准：（1）符合美国精神医学学会《精神障碍诊断与统计手册（第五版）》的抑郁症诊断标准，由中级及以上职称医师进行评定，汉密尔顿抑郁量表（HAMD-17）评分≥24分；（2）年龄≥18岁；（3）首次就诊且未使用过抗抑郁药物及电休克治疗；（4）患者能配合完成量表评定，能理解并遵守研究要求。排除标准：（1）患有其他精神障碍或使用精神活性物质所致的精神障碍；（2）患有免疫性疾病或近1年服用过免疫抑制剂，患有严重躯体疾病或严重药物过敏，患过脑器质性疾病或其他可能影响脑结构及功能的疾病；（3）近2周有过感染性疾病史、外伤、发热；（4）妊娠或哺乳期女性，或目前未采取医学上认可的有效避孕措施而可能怀孕者。本研究经医院医学伦理委员会审批通过，所有患者签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 抗抑郁治疗 使用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）类药物对患者进行抗抑郁治疗，治疗药物有氟西汀（20mg/片，生产批号5187A5187AA、6267A6267AC，礼来苏州制药有限公司）、帕罗西汀（20mg/片，批号16060532，中美天津史克制药有限公司）、舍曲林（50mg/片，生产批号N95207，辉瑞制药有限公司）、氟伏沙明（50mg/片，生产批号640803，荷兰苏威制药公司）、西酞普兰（20mg/片，生产批号160623201，西安杨森制药有限公司）和艾司西酞普兰（10mg/片，生产批号2502958，西安杨森制药有效公司）等。从上述药物中选择单药治疗，1～2周内达到有效治疗剂量。

1.2.2 抗抑郁疗效评估 在抗抑郁治疗前及治疗4周时，由经培训的心理测量师使用HAMD-17进行抗抑郁疗效评估。HAMD-17评分≤7分为无抑郁，17～＜24分为轻、中度抑郁，≥24分为重度抑郁。HAMD-17减分率=（治疗前评分-治疗后评分）/治疗前评分×100%；HAMD-17减分率＜25%为无效，25%～＜50%为好转，≥50%为显效；本研究将好转、无效归为非显效。

1.2.3 炎症细胞因子水平检测 在抗抑郁治疗前及治疗4周时，采集患者早晨6:00～7:00空腹外周静脉血5ml，迅速离心（2 000r离心 20min），分离血清于-70℃低温冰箱内保存备用。使用ELISA试剂盒（生产批号0217170140、0217170193，美国 Ray Biotech）检测患者血清IL-6、TNF-α水平，操作步骤参照试剂盒说明书进行；使用酶标仪（型号iMark，美国Bio-Rad Laboratories）测定吸光度，结合各标准品浓度梯度绘制标准曲线，根据该曲线线性关系求得各样本吸光度对应的炎症细胞因子浓度。炎症细胞因子减分率=（治疗前水平-治疗后水平）/治疗前水平×100%。

1.3 统计学处理 应用SPSS 22.0统计软件。计量资料用表示，组间比较采用两独立样本t检验，组内治疗前后比较采用配对样本t检验。两组患者治疗后血清炎症细胞因子减分率与HAMD-17减分率的关系采用Pearson相关分析，回归预测采用线性回归分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基本情况比较 抗抑郁治疗4周后，显效70例，非显效21例。显效组男32例，女38例；年龄18～56（28±6）岁；受教育年限 5～19（14.1±2.5）年。非显效组男 9 例，女 12 例；年龄 20～53（31±5）岁；受教育年限 9～19（14.9±1.7）年。两组患者性别、年龄、受教育年限比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

2.2 两组患者治疗前后血清炎症细胞因子水平及HAMD-17评分比较 治疗前血清IL-6、TNF-α水平及HAMD-17评分比较，两组差异均无统计学意义（均P＞0.05）；治疗后，两组上述指标比较，差异均有统计学意义（均P＜0.05），均为显效组低于非显效组，见表1。

表1 两组患者血清炎症细胞因子水平及HAMD-17评分比较

2.3 两组患者血清炎症细胞因子减分率与HAMD-17减分率的相关性 显效组血清IL-6减分率、TNF-α减分率与HAMD-17减分率均呈正相关（r=0.461、0.397，均P＜0.05）；非显效组血清IL-6减分率、TNF-α减分率与HAMD-17减分率均无关（均P＞0.05）。

2.4 显效组血清炎症细胞因子减分率与HAMD-17减分率的线性回归分析 以显效组HAMD-17减分率为因变量，血清IL-6减分率、TNF-α减分率为自变量进行线性回归分析，结果显示血清TNF-α减分率对HAMD-17减分率有正向预测作用，见表2。

表2 显效组血清炎症细胞因子减分率与HAMD-17减分率的线性回归分析

3 讨论

本研究结果发现SSRI类抗抑郁药物治疗前，显效组与非显效组血清IL-6、TNF-α水平比较差异均无统计学意义，而治疗后显效组均明显低于非显效组；这与既往研究结果一致[6]。相关研究发现，抑郁症治疗抵抗与IL-6、TNF-α水平有关[7-8]。亦有研究发现，难治性抑郁症与基线IL-6水平较高有关[9]。这提示对治疗前炎症生物标志物（尤其是IL-6、TNF-α水平）进行评估，可能有助于指导难治性抑郁症的治疗决策。对于抗抑郁药物治疗后出现差异的疗效及炎症细胞因子水平，可能与抑郁症发病的多种病理、生理机制有关。因此，有必要深入探讨血清炎症细胞因子水平与抗抑郁疗效的关系，以评估其在抗抑郁治疗中作为替代观察指标的潜在作用。

本研究结果发现，显效组血清IL-6减分率、TNF-α减分率与HAMD-17减分率均呈正相关。相关研究表明，炎症与抑郁存在双向关系，可能是其中一个过程能驱动另一个过程[10-12]。一项纳入54项研究的荟萃分析结果表明，促炎症细胞因子（特别是IL-1β、IL-6和TNF-α水平）与抑郁症状存在关联[13]。越来越多证据表明，使用药物抗炎治疗后，抑郁症状明显改善，同时促炎症细胞因子水平明显降低[10，14]。本研究对显效组血清IL-6减分率、TNF-α减分率与HAMD-17减分率进行线性回归分析，结果显示血清TNF-α减分率对HAMD-17减分率有正向预测作用，与既往研究结果相似[6，15-16]。本研究结果表明，抑郁症患者经SSRI类药物抗抑郁治疗后，血清炎症细胞因子水平下降与抑郁症状的改善存在关联，如血清TNF-α水平的有效降低预示抗抑郁疗效较好。

综上所述，抑郁症患者经SSRI类药物治疗4周，其血清炎症细胞因子水平及HAMD-17评分均明显下降，且血清炎症细胞因子水平与抑郁症状的改善有关；血清TNF-α水平的有效降低预示抗抑郁疗效较好。本研究部分证实了抑郁症的炎症细胞因子假说，但也存在一定的缺陷，如样本量较小、取样范围有限等；此外，本研究采用SSRI同类药物且单一用药进行抗抑郁治疗，而不同药物可能存在差异，对炎症细胞因子的作用也可能不一。