双酚A的两副面孔

李明洋

对于家中有婴儿的人来说，双酚A（Bisphenol A，BPA）这个名字一定不陌生。当你为婴儿选购奶瓶，特别是塑料材质的奶瓶时，商家一定会特别强调“不含双酚A”，以显示其产品的安全性。而与此同时，双酚A这个名字对大多数人而言又是陌生的。美国著名的塑料制品公司PlastiPure的产品研发部副总监斯图尔特·亚尼哥（Stuart Yaniger）认为：“如果你在大街上拦下10个人，问他们关于双酚A的情况，所有人都会立刻说这是一种不好的物质。但如果你追问一句它为什么不好，却几乎没人知道。”前些年各国政府对双酚A的“封杀”，让大众记住了这个化学名词，也给人们留下了“双酚A有毒”的印象，仿佛塑料奶瓶中的双酚A，就是奶粉中添加的三聚氰胺，必欲除之而后快。但实际上，极少有人真正知道双酚A到底是什么，人类为何会使用这种材料，它对人体的健康究竟有何影响？要回答这些问题，我们就必须回溯人类与双酚A之间上百年的历史，看看人类对双酚A的认识、研究和利用经历了怎样的起伏跌宕。

双酚A的发明与应用

120多年前，俄国化学家亚历山大·巴甫洛维奇·季阿宁（Aleksandr Pavlovich Dianin， 1851—1918，图1） 最早在实验室合成出了双酚A。季阿宁是一位有机化学家，当时是位于圣彼得堡的帝国医学与外科学研究院 （Imperial Medical-Surgical Academy，即现在的基洛夫军事医学研究院：S. M. Kirov Military Medical Academy）化学部主任，主要从事苯酚的相关研究。1891年，他在实验中将苯酚和丙酮按2：1的比例混合，以盐酸或硫酸为催化剂，在室温下进行缩合反应，几个小时后就得到了一系列产物。其中最主要的物质是一种苯酚衍生物，按照IUPAC命名法命名为4，4-二羟基-2，2-联苯基丙烷，一般也称为2，2-二（4-羟苯基）丙烷，也就是今天俗称的“双酚A”（图2）。1905年，德国马尔堡大学（University of Marburg） 的西奥多·辛克（Ernst Carl Theodor Zincke，1843-1928，图3） 在著名的 《李比希化学年鉴》 （Justus Liebigs Annalen der Chemie）上发表了一篇论文，基于包括季阿宁在内的前人实验以及他在马尔堡大学进行的相关工作，详细报告了双酚A的合成途径、相关化合物以及基本性质（图4）。从此，双酚A作為一种新的化学物质进入了科学家的视野。

1917年，华莱士·阿普尔顿·比蒂（Wallace Appleton Beatty）在美国获得了第一项关于双酚A的专利（见图5），专利的内容是改进了双酚A的合成方法，并将其用于生产人造胶。1923年，德国库尔特·阿尔伯特博士的化工厂（Chemische Fabriken Dr. Kurt Albert GmbH）开始利用双酚A生产合成虫胶漆，商品名叫做“阿尔伯特油”（Albert l），这是双酚A在化工合成领域的首次应用。20世纪30年代，酚醛树脂（phenol formaldehyde resin，PF）开始得到广泛应用，双酚A也越来越受到化工界的重视，主要被用于脂溶性酚醛树脂的表面修饰、橡胶和塑料的抗氧化剂等。到了50年代，聚碳酸酯（polycarbonate，PC） 和环氧树脂 （epoxy resin）的合成技术相继成熟，开始大规模生产，而双酚A则是它们主要的合成单体。聚碳酸酯是无色透明的热塑性材料，由双酚A与碳酸二苯酯通过酯交换和缩聚反应合成。由于其优良的透光性、耐高温性和韧性，在生活中看到的透明塑料水杯绝大多数是聚碳酸酯的，同时在建筑材料、汽车零部件、LED照明、医疗设备、航空航天等领域，聚碳酸酯都能够很好地替代玻璃制品。文章开头提到的婴儿塑料奶瓶，最早主要就是由聚碳酸酯材料制成。环氧树脂则是一类热固性材料，主要用作黏着剂和涂料。双酚A型环氧树脂是其中产量最大、应用最多的一个品种，约占总产量85%以上，通常由双酚A和环氧氯丙烷在碱性环境下缩合而成。在生活中经常见到的使用场景是将环氧树脂涂料作为防腐蚀漆、金属底漆、绝缘漆等涂覆于其他材料表面，比如易拉罐的内衬。聚碳酸酯和环氧树脂的合成构成了双酚A的主要需求，目前约66%的双酚A用于生产聚碳酸酯，30%用于生产环氧树脂（见图6）。

双酚A是非常重要的有机合成单体和添加剂，除了聚碳酸酯和环氧树脂，我们还能在多种高分子聚合物中看到双酚A的身影，而这些物质又变成了形形色色的塑料制品。随着塑料制品的需求日增，双酚A的年产能和需求量也是逐年攀升。1993年，全球双酚A产能为177万t，到1999年达到238.9万t，需求量从126.1万t增长到202.5万t。2008年全球双酚A总产能为490万t，2017年全球总产能为710万t，其中我国国内的产能达到143万t。可以说，双酚A已经全方位地介入了我们的生活，这一度给我们带来了便利，但紧随其后的就是更多的烦恼。

对双酚A“毒性”的认识

早在20世纪30年代，英国考陶尔德生物化学研究所（Courtauld Institute of Biochemistry） 的爱德华·查尔斯·多兹（Sir Edward Charles Dodds）和威尔弗里德·劳森（Wilfrid Lawson）等人在寻找天然雌激素的替代物时发现，双酚A是一种能够模仿天然雌激素的物质，这可能是人类历史上首次发现具有如此特性的化学物质，一度引起了生物医学领域的注意。不过这一注意力很快就被转移了。根据多兹和劳森的研究，像双酚A这样有2个酚基、中间是分叉的脂肪族结构的化合物，通常会表现出较高的雌激素活性。在这一理论的引导下，1938年，利昂·戈尔贝格（Leon Golberg）合成出一种与双酚A结构相似的分子——二乙基己烯雌酚，它具有比雌激素更强的活性，于是相关研究的重点就从双酚A转向了这一新物质，直到被遗忘了近60年后，人们才重新开始关注双酚A的雌激素活性问题。1992年，斯坦福大学教授大卫·费尔德曼 （David Feldman）在用塑料容器培养酵母菌时发现了雌激素分子，经过实验证明它居然是从塑料容器中析出的双酚A。当时的许多食品包装材料使用的是聚碳酸酯，这就意味着其中所含的双酚A可以很容易地通过食物进入人体，而由于其与雌激素如此相似，是一种内分泌干扰素（endocrine disruptor），这对于人体无疑有着潜在的危险。

从20世纪八九十年代开始，越来越多的学者投入到对双酚A生理毒性的研究当中，并且不断刷新人类对双酚A的认知。有研究表明，高浓度的双酚A会对大鼠和小鼠产生母体毒性和胚胎毒性，直接表现有胎鼠体重降低、每胎成活数减少、成活率降低，还会导致精子活力下降、睾丸、附睾及贮精囊质量减少等。1997年，密苏里大学哥伦比亚分校的弗雷德·冯·扎尔 （Fred vom Saal）首度发现，低剂量的双酚A对前列腺依然有害。这一发现颠覆了传统的“剂量越大毒性越大”的毒物学理念，从而引领了一波研究低暴露量下双酚A的毒性问题的热潮，一系列研究先后出炉，证明低剂量的双酚A与乳腺损伤、前列腺损伤、提前发育、行为问题等负面效应的关联。同年，美国食品和药品管理局 （Food and Drug Administration ，FDA） 对罐装婴儿配方奶粉进行了检查，发现绝大多数都有双酚A析出污染的情况。1999年，美国 《消费者报告》 （Consumer Reports） 杂志发现，塑料奶瓶加热时会析出双酚A。这些发现表明，最脆弱的人类婴儿居然是接触双酚A最多的群体，这引起了人们对双酚A安全性的热议。1999年10月，《自然》杂志发表了一篇来自密苏里大学研究团队的论文，文章指出双酚A能够让雌性幼鼠早熟，并表示擔心人类女婴也会在双酚A的影响下出现类似状况。2002年，意大利科学家发现双酚A会影响小鼠的脑部发育和行为遗传。

一篇又一篇学术论文仿佛是对双酚A一次又一次的宣判，同时也敦促政府严肃对待双酚A的毒性问题。1982年，美国国家毒理学规划处 （National Toxicology Program， NTP） 给出了双酚A的最小可见损害作用水平（lowest adverse effect level，LOAEL），对于实验动物是1 000ppm，相当于人类每千克体重每天50mg。在此基础上，美国环保局 （Environmental Protection Agency，EPA）于1988年制订了双酚A的安全标准。实际上，在发现低浓度双酚A对人体的毒性之前，EPA的标准还是比较严格的，远远低于当时的实验探究双酚A对啮齿动物影响时所使用的剂量。1996年，根据人体排出尿液中的双酚A含量反推出的暴露量仅为成人每千克体重每天11mg，婴儿每千克体重每天7mg，按照当时的认识，这么低的暴露量远不足以引起生理上的负面作用，因此含有双酚A塑料制品是可以安全使用的。然而就在一年过后，低剂量双酚A的毒性被偶然发现，实验表明每公斤体重每天摄入2mg就能够产生作用，新制定的标准瞬间成为一纸空文。

2001年，NTP给出了一份关于低剂量双酚A对生物体影响的报告，认为低剂量双酚A的作用效果尚不能得到有效证明。美国塑料委员会（American Plastics Council）资助的2项研究报告也给出了类似的结论。显然，科学认知的不充分，加上商业和政府的干预，使得安全性评估这件事变得复杂起来。双酚A对人体到底是否有害，与其浓度到底是怎样的关系？这原本是一个科学问题，但由于双酚A在合成化工领域的重要性，相关利益群体均被卷入进来。地方政府、化工企业、科研机构、学术期刊、医药机构……从后来曝光的证据来看，当时有企业资助科学家，让他们尽可能作出双酚A无害的判断；收买期刊杂志的编辑，让他们尽量刊登支持双酚A无害结论的文章。同一时期，不同结论不同立场的论文同时存在，而不同的机构又基于不同的研究给出了完全相反的标准和规定，各国政府在政策制定上也受到了一定的影响。经过多年的博弈，最终对于双酚A的安全性问题有了相对稳定的共识。就成年人而言，现在的暴露量尚不足以引起负面效应。但考虑到婴儿的特殊性，聚碳酸酯材料的塑料奶瓶被禁用，目前主要改用不含双酚A的聚亚苯基砜树脂（polyphenylene sulfone resin，PPSU）或者干脆改用玻璃来制作婴儿奶瓶。不过，由于双酚A在化工合成中的重要性，不可能完全禁用，因此化工界也在积极寻找双酚A的替代品，如双酚S（bisphenol S，BPS）等。但由于化学结构与双酚A相似，双酚S的安全性问题也有待评估，让人不禁担心那又会进入一个新的循环（见图7）。

在过去的观念里，一种新合成的物质如果没有证据表明它是有毒的，那就默认其对人体无害，直到某一天发现其存在毒性的证据，才会将其视为有毒物质并制订相应的管理规定。正是这种观念将人类置身于危险之中。成千上万的化学物质被人工合成出来，在我们尚未完全了解其性质时就被投入市场，然后渗透进我们的生活。从人类的技术发明史来看，我们不断推出新技术，然后发现新技术可能带来的社会风险，再去想办法预防和解决。双对氯苯基三氯乙烷 （Dichlorodiphenyltrichloro ethane，DDT）曾被作为杀虫剂广泛使用，后来发现其极难降解，会造成食物链顶端的食肉鸟类的灭绝；石棉曾是重要的防火和保温材料，后来被证明是致癌物质，且其粉尘对人体损害极大。这种先破坏后治理的发展模式周而复始，反复上演。所以今天我们倡导“负责任的研究和创新”（responsible research and innovation）这样一种科研伦理，把风险评估的环节提前，在研发过程中就要进行评估和干预，尽可能把潜在的危险消灭在萌芽状态。这是双酚A以及其他所有类似案例留给人类最重要的经验教训。

参考文献

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