地塞米松玻璃体内植入剂Ozurdex治疗视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿的短期疗效△

梁婉玲 周怀胜 马海智 卢彦 晏世刚

视网膜静脉阻塞(retinal vein occlusion，RVO)是常见的视网膜血管疾病[1-2]。RVO导致视网膜缺血缺氧，血-视网膜屏障或(及)视网膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)层功能受损，血管通透性增加和血管内皮生长因子浓度的上调，使视网膜厚度增加，累及黄斑时，可致黄斑水肿(macular edema，ME)[3]。视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿(macular edema secondary to retinal vein occlusion，RVO-ME)是导致视力下降的最主要原因[4]。目前，玻璃体内注射激素[5]或抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)药[6-7]是治疗RVO-ME的有效手段。地塞米松(dexamethasone，DEX)玻璃体内植入剂Ozurdex，是一种治疗RVO-ME的缓慢释放的水溶性眼内制剂[8]。本研究通过玻璃体内注射新药物Ozurdex与雷珠单抗治疗RVO-ME的疗效比较，评估Ozurdex的临床有效性。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2018年1月至12月就诊于佛山市第二人民医院的RVO-ME患者(42例42眼)的资料进行回顾性分析，其中男19例，女23例。将其分为两组：DEX组(注射Ozurdex)11例和抗VEGF组(注射雷珠单抗)31例。DEX组中3例单纯行玻璃体内注药术，其余8例均为玻璃体内注药联合视网膜激光光凝。抗VEGF组中6例为单纯玻璃体内注药术，其余25例为玻璃体内注药联合视网膜激光光凝。入选标准：(1)年龄>18岁；(2)结合眼底照相、眼底荧光素血管造影(fundus fluorescein angiography，FFA)与光学相干断层扫描(optical coherence tomography，OCT)仪检查，明确诊断为RVO-ME，包括视网膜中央静脉阻塞(central retinal vein occlusion，CRVO)和视网膜分支静脉阻塞(branch retinal vein occlusion，BRVO)；(3)中央视网膜厚度(central retinal thickness，CRT)>250 μm。排除标准：(1)近期有心脑血管意外或者症状的患者；(2)有青光眼病史或者高危房角的患者。

1.2 方法

1.2.1 手术方法(1)所有患者均知情同意。(2)术前3 d开始局部滴5 g·L-1左氧氟沙星滴眼液，每天4次，每次1滴。(3)患者术前给予复方托吡卡胺滴眼液充分散瞳(即对光反射消失)，分别给予50 g·L-1聚维酮碘溶液1 mL浸泡消毒结膜囊约2 min和生理盐水20 mL冲洗结膜囊，盐酸丙美卡因滴眼液行表面麻醉。(4)Zeiss S88显微镜下操作：采用30G注射针头在距离角膜缘3.5～4.0 mm的巩膜处穿刺至眼球中心，注入雷珠单抗0.05 mL(10 g·L-1)；或采用DEX自带的22G无菌专用给药器，在距离角膜缘3.5～4.0 mm的巩膜处穿刺，注入DEX 0.7 mg。(5)按压穿刺口，再次给予50 g·L-1聚维酮碘溶液1 mL消毒穿刺口和生理盐水20 mL冲洗结膜囊。(6)予3 g·L-1氧氟沙星眼膏包眼。

1.2.2 观察指标所有患者治疗前后均需接受视力、眼压、角膜曲率、裂隙灯与OCT等检查。术后观察指标：两组患者注射一针药物(Ozurdex或雷珠单抗)后的最佳矫正视力(best corrected visual acuity，BCVA)、眼压、CRT、药效持续时间和不良反应等。其中通过黄斑区水平位及垂直位的CRT的平均值为CRT，治疗前后的BCVA以最小分辨角对数(logMAR)表示。DEX组随诊时间为4.1～12.7(8.45±3.18)个月；抗VEGF组随诊时间为2.0～10.0(4.42±2.05)个月。

1.3 统计学方法采用SPSS 20.0统计学软件对数据进行分析。计量资料用均数±标准差表示，采用t检验；计数资料采用卡方检验。检验水准：α=0.05。

2 结果

2.1 两组间基本资料比较治疗前两组基本资料比较见表1，差异均无统计学意义(均为P>0.05)，具有可比性。

表1 两组患者的一般资料比较

指标DEX组抗VEGF组χ2值/t值P值人数/例1131--性别(男/女)6/513/180.521∗0.470年龄/岁61.40±6.8664.61±9.900.434∗∗0.667BRVO/CRVO5/622/92.302∗0.129术前BCVA(logMAR)0.901±0.4591.001±0.465-0.618∗∗0.540术前CRT/μm677.50±174.93632.69±269.310.626∗∗0.536治疗方式(IVJ/+Laser)3/86/250.302∗0.582

注：*表示采用χ2检验；**表示采用独立样本t检验；IVJ表示玻璃体内注射；+Laser表示玻璃体内注射联合激光治疗

2.2 BCVA与CRT玻璃体内注射第一针药物后1个月，DEX组与抗VEGF组两组间BCVA、CRT比较差异均无统计学意义(t=-0.471，P=0.640；t=-0.625，P=0.536)。两组间CRVO的BCVA及CRT比较差异均无统计学意义(t=-0.911，P=0.379；t=-1.769，P=0.111)，BRVO的BCVA及CRT比较差异均无统计学意义(t=0.286，P=0.778；t=1.095，P=0.284)。DEX组在治疗后1个月、2个月、3个月和4个月BCVA与治疗前比较差异均有统计学意义(t1=4.213，P1=0.002；t2=4.308，P2=0.002；t3=3.011，P3=0.013；t4=2.454，P4=0.034)，治疗后6个月与治疗前比较差异无统计学意义(t=2.307，P=0.054)；DEX组治疗后1个月、2个月、3个月、4个月和6个月CRT与治疗前比较差异均有统计学意义(t1=6.554，P1<0.001；t2=7.434，P2<0.001；t3=4.449，P3=0.001；t4=2.673，P4=0.023；t6=3.198，P6=0.015)，见表2。DEX组中BRVO与CRVO在对应时间点比较(除1个月CRT外)，差异均无统计学意义(均为P>0.05)，见表3。抗VEGF组在治疗后1个月BCVA为(0.642±0.444)logMAR与治疗前(1.001±0.465)logMAR比较差异有统计学意义(t=3.805，P=0.01);CRT为(324.82±197.65)μm，与治疗前(632.69±269.31)μm比较差异有统计学意义(t=5.912，P<0.001)。抗VEGF组中BRVO与CRVO在各时间点比较，差异均无统计学意义(均为P>0.05)，见表4。玻璃体内注射Ozurdex的典型患者治疗前后眼底的变化见图1。

表2 DEX组患者治疗前后BCVA、CRT的比较

指标治疗前治疗后1个月(n=11)2个月(n=11)3个月(n=11)4个月(n=11)6个月(n=8)BCVA/logMAR0.901±0.4590.571±0.364∗ 0.458±0.315∗0.558±0.373∗0.652±0.468∗0.621±0.330 CRT/μm677.50±174.93286.09±86.91∗238.95±43.46∗350.23±163.95∗481.19±212.65∗484.50±224.18∗

注：*表示与治疗前比较，P<0.05

表3 DEX组患者BRVO与CRVO治疗前后BCVA、CRT的比较

指标治疗前BRVO(n=5)CRVO(n=6)治疗后1个月BRVO(n=5)CRVO(n=6)2个月BRVO(n=5)CRVO(n=6)3个月BRVO(n=5)CRVO(n=6)4个月BRVO(n=5)CRVO(n=6)6个月BRVO(n=3)CRVO(n=5)BCVA/logMAR0.918±0.5020.886±0.4670.648±0.4540.508±0.2990.524±0.3330.404±0.3190.708±0.4000.433±0.3300.740±0.6100.579±0.3550.540±0.4080.669±0.315CRT/μm592.60±209.70748.25±113.19341.90±87.08239.58±57.71258.10±28.69223.00±49.46385.20±177.66321.08±162.07396.80±224.60551.50±192.44332.17±218.20575.90±190.52tBCVA值0.109 0.616 0.610 1.251 0.548 -0.508 PBCVA值0.9160.5530.5570.2420.5970.630tCRT值-1.5742.3391.3960.626-1.232-1.667PCRT值0.1500.0440.1960.5470.2490.147

表4 抗VEGF组患者BRVO与CRVO治疗前后BCVA、CRT的比较

指标治疗前BRVO(n=22)CRVO(n=9)治疗后1个月BRVO(n=22)CRVO(n=9)BCVA/logMAR0.973±0.4441.071±0.5360.595±0.3590.756±0.617CRT/μm597.14±235.80719.61±337.72282.82±112.56427.50±310.67tBCVA值-0.525-0.737PBCVA值0.6040.478tCRT值-0.993-1.361PCRT值0.3410.207

图1 一例典型的CRVO患者注射Ozurdex前后的眼底照片及OCT对比情况。A：治疗前眼底照相；B：治疗前黄斑区OCT情况；C：治疗后6个月眼底照相；D：治疗后3个月黄斑区OCT情况，水肿消除，黄斑中心凹形态恢复

2.3 疗效观察在随诊时间内，DEX组中63.64%(7/11)患者在注射后3～4个月出现复发情况，其中5眼为CRVO(5/6，83.33%)，2眼为BRVO(2/5，40.00%)。抗VEGF组中74.19%(23/31)患者在注射后2个月内出现复发或者水肿未完全消退，其中7眼为CRVO(7/9，77.78%)，16眼为BRVO(16/22，77.73%)。

2.4 不良反应DEX组中有4眼(36.36%)出现高眼压，其中25～35 mmHg(1 kPa=7.5 mmHg)者3眼，>35 mmHg者1眼，使用2～3种降眼压滴眼液局部滴用后眼压恢复正常；抗VEGF组中1眼出现高眼压(25.5 mmHg，3.23%)。两组间高眼压的发生率差异有统计学意义(χ2=8.501，P=0.004)。两组患者均无白内障加重、玻璃体积血、眼内炎、视网膜脱离、晶状体损伤等不良反应发生。

3 讨论

RVO的病因非常复杂，发病机制目前仍未完全明确。过去视网膜激光光凝封闭无灌注区作为治疗RVO的一种手段[9-10]。后来大量研究表明，玻璃体内注射抗VEGF药或激素可使RVO-ME得到缓解[11]。本研究采用Ozurdex与雷珠单抗分组对照治疗，发现Ozurdex对RVO-ME可产生类似于雷珠单抗的短期疗效(BCVA提高，CRT改善)，这与以往研究一致[12-13]。Ozurdex注射后1个月开始，RVO-ME患者就在解剖及功能上产生效果。疗效在注射后 1～2个月达到最高峰。解剖上疗效可持续至治疗后6个月，但6个月时BCVA与术前比较差异无统计学意义。本研究还统计了Ozurdex对BRVO和CRVO的治疗效果，差异无统计学意义。本研究探讨的是治疗RVO-ME的短期疗效，由于雷珠单抗的药效持续时间一般为1个月。故本研究对两组间的疗效比较时间选取注射后1个月，差异均无统计学意义(均为P>0.05)。两组间BRVO、CRVO比较，差异均无统计学意义(均为P>0.05)。

DEX组与抗VEGF组在随诊时间内的复发率(或ME未完全消除率)均偏高。注射一针后，DEX组的复发率为63.64%。国外Lin等[14]研究发现，RVO-ME的患者注射Ozurdex后随访6个月以上，只有44.12%的患者注射一针可以缓解ME。抗VEGF组的复发率为74.19%，这与国外研究(77.5%)[15]基本一致。目前，RVO复发的机制尚未完全明确，本研究未作进一步探讨。但本研究发现，DEX组的药效持续时间为3～4个月，抗VEGF组则<2个月。在治疗时效性上Ozurdex较雷珠单抗有优势。Haller等[16]的GENEVAⅢ期临床研究表明，注射单针Ozurdex后其药效可维持6个月以上。Coscas等[17]研究也发现，Ozurdex治疗RVO-ME，第一针后平均间隔5.9个月后需重复注射，第二针后平均间隔8.7个月后需重复注射。但本研究的结果却不一致。本研究发现Ozurdex的药效持续时间少于6个月。这与Chang-Lin等[18]、Querques等[19]、Parravano等[20]的研究相一致。

另外，DEX组的高眼压比例(36.36%)较抗VEGF组(3.23%)高，眼压升高的程度也较明显。国外的报道却只有16%～20%患者出现高眼压情况并需要治疗[16，21]。Ozkaya等[22]发现，在2 a的随访中，注射Ozurdex的患者白内障加重的比例高达46.1%，雷珠单抗组却只有5.7%。本研究中两组患者中均未见白内障加重情况，考虑与随诊时间短有关。本研究中两组患者均未发现玻璃体积血、视网膜脱离、眼内炎、晶状体损伤等严重并发症发生，均未发现新的不良反应。

本研究通过Ozurdex与雷珠单抗的对比研究发现，Ozurdex在治疗RVO-ME(包括BRVO和CRVO)上有明显的疗效，维持时效为3～4个月(少于6个月)，较雷珠单抗长；但是眼压仍是其需密切监控的主要不良反应。本研究存在不足之处：DEX组观察的病例数少，随诊时间较短。在以后的研究中，我们将加大样本量，继续跟踪随访，对Ozurdex治疗RVO-ME患者的远期疗效进行研究。