替罗非班注射液治疗急性进展性脑梗死的临床疗效及安全性分析

贺国华 王 振 易海波

南华大学附属长沙中心医院，湖南 长沙 410004

脑梗死是一种高患病率、高致残、高致死率、高复发率及高额医疗负担的疾病。尽管近几年来由于静脉溶栓及机械取栓技术的迅速开展，脑梗死预后明显改善，但仍有部分患者病情进展，急性脑梗死患者住院期间症状波动或进行加重，易造成患者家属不理解及医疗纠纷，对医护造成很大的心理压力，如何尽量避免疾病反复及进展有重要意义。替罗非班注射液在冠心病治疗上效果显著，而在急性脑梗死治疗方面处于探索阶段，小样本临床研究及回顾性观察发现其有效且安全，但缺乏高质量循证医学证据。本文收集近1 a 20例急性脑梗死患者使用替罗非班注射液治疗的资料，对其进行疗效及安全性分析。

1 资料和方法

1．1一般资料收集南华大学附属长沙市中心医院2018-03—2019-02使用替罗非班注射液治疗的20例急性脑梗死患者，所有患者行磁共振DWI检查确定为新发梗死及通过MRA或CTA完善血管评估。其中男12例，女8例；年龄27～79岁，中位年龄63岁；高血压18例，糖尿病4例，糖尿病患者均合并高血压；入院血小板计数及凝血功能全部正常，其中2例肾功能轻度受损，1例谷丙转氨酶轻度升高；所有患者为非大面积脑梗死，无急性大血管闭塞；起病后临床症状反复波动后加重10例，起病后临床症状进行性加重10例。

1．2治疗方法所有急性脑梗死患者根据NIHSS≤3分予以阿司匹林肠溶片100～300 mg/d联合氯吡格雷75 mg/d治疗，NIHSS>3分予以阿司匹林肠溶片100～300 mg/d；起病时考虑短暂性脑缺血发作根据ABCD2≥4分予以阿司匹林肠溶片100 mg/d联合氯吡格雷75 mg/d；ABCD2<4分予以阿司匹林肠溶片100 mg/d。发病4.5 h内者予以阿替普酶注射液0.6～0.9 mg/kg静脉溶栓。静脉溶栓患者24 h后复查CT排除脑出血加用抗血小板聚集药物；未进行静脉溶栓者入院后立即予以抗血小板治疗。经上述常规治疗20例患者临床症状仍有反复或进行性加重加用替罗非班注射液治疗0.15 mg/h，总量5～10 mg。所有患者常规给予护脑、改善脑循环等常规治疗，如阿司匹林肠溶片(拜耳医药保健公司，国药准字J20130078)、硫酸氢氯吡格雷[赛诺(菲杭)州制药有限公司，国药准字J20130083]、替罗非班注射液[武汉远大(中国)有限公司，国药准字H20041165]。见表1。

1．3观察指标使用替罗非班注射液治疗前即刻NIHSS评分，治疗第7天NIHSS评分，随访3个月改良Rankin评分，治疗前后血小板计数及凝血酶原时间。

2 结果

2．1疗效进行性加重组治疗前NIHSS评分高于波动性组，但差异无统计学意义(t=2.0，P>0.05)。治疗后波动性组+进行组NIHSS评分下降，但差异无统计学意义(t=0.24，P>0.05)；波动性组治疗后NIHSS评分下降，差异有统计学意义(t=4.4，P<0.05)；进行加重组治疗后NIHSS评分增高，但差异无统计学意义(t=0.2，P>0.05)。见表2。

2．2改良Rankin评分3个月随访时1例死亡，3例失访，共随访17例，11例改良Rankin评分0～2，良好预后率64%。

2．3安全性所有患者使用替罗非班注射液后均未新发颅内外出血现象；2组治疗前后血小板计数减少，但差异无统计学意义(P>0.05)；2组治疗前后凝血酶原时间有延长，但差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

3 讨论

卒中已经上升为我国第一位死亡原因，其中缺血性脑卒中占脑卒中80%左右，部分急性脑梗死患者虽然经积极治疗，但症状仍进行性加重。关于进展性缺血性脑卒中(progressive ischemic stroke，PIS)目前国内外尚无统一的定义和诊断标准，大部分认为排除脑水肿的占位效应所致外，神经功能缺损症状逐渐或间断加重为进展性脑卒中。相关研究发现，PIS发病率为9.8%～35%，约占卒中患者的30%[1]，多伴不同程度神经功能缺损症状，较非进展性脑梗死病情重及致死率高[2-3]。引起脑梗死进展可能与多因素相关，包括血小板因素，血压过高或降压过快、过低，糖尿病史，颅内大动脉狭窄或闭塞，短暂性脑缺血发作，纤维蛋白原增高等[4]，但在颅内血管狭窄基础上形成血栓是主要原因[5-7]。研究显示，发病后36 h内收缩压每增加20 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，卒中进展的危险下降0.66%[8]；也有研究显示，大血管的狭窄或闭塞及超敏C反应蛋白升高是脑梗死进展的一个独立的危险因素及预测因子[9-10]。进展性卒中在治疗期间病情不断恶化，严重威胁患者的身心健康，是脑血管疾病治疗中难度极大的类型[11]。

血小板激活、聚集导致血栓形成，血栓进展是进展性脑梗死主要机制之一，抑制血栓进展可能控制脑梗死进展。目前临床使用较多的抗血小板药物包括阿司匹林、氯吡格雷等，氯吡格雷要在体内转换，对于慢代谢型患者可能无效；阿司匹林虽无需体内转换，但存在阿司匹林抵抗现象[12]。多项研究证实了阿司匹林联合氯吡格雷双联抗血小板治疗的有效性及安全性[13-16]。替罗非班注射液是血小板GPⅡbⅢa受体拮抗剂，能有效阻止纤维蛋白原与血小板表面的GPⅡbⅢa受体结合，从而抑制血小板聚集[17]，可有效减轻炎症反应，溶解血栓及防止血栓再发的作用，能够改善血管再通率，改善神经功能[18]，是目前抑制血小板凝聚作用最快的方法，具有高效、高选择性、临床疗效确切、高安全性等优点[19]。

表1 静脉溶栓及非静脉溶栓组药物使用情况 (n)

表2 各组治疗前后NIHSS评分比较

表3 各组血小板计数及血浆凝血酶原时间比较

研究发现，替罗非班注射液治疗急性ST抬高心肌梗死能提高血管开通率，改善预后[20-21]。其在缺血性脑血管病中的应用成为近几年的研究热点，尚处于探索阶段，仍缺乏高质量研究，目前还处于超说明书使用状态。多项研究证实，替罗非班注射液在急性脑梗死血管内介入治疗方面有效且安全[22-23]。阿替普酶静脉溶栓治疗急性脑梗死得到广泛证实[24-25]，急性脑梗死患者静脉应用rt-PA 溶栓24 h后再应用替罗非班注射液，能够更有效预防血管再闭塞[26]，在治疗进展性卒中时也具有一定疗效[27]，能有效改善进展性脑卒中患者的远期预后[28]。静脉溶栓前使用抗血小板聚集治疗可能增加出血风险[29-30]，也有部分研究发现是否使用抗血小板药物与静脉溶栓预后无相关性[31-33]。Meta分析发现，盐酸替罗非班注射液在改善进展性脑卒中患者神经功能缺损方面疗效优于对照组，而在改善非进展性卒中患者神经功能缺损方面疗效与对照组比较差异无统计学意义[34]。研究[35]发现，在阿司匹林肠溶片及硫酸氢氯吡格雷的基础上联合使用小剂量替罗非班注射液[微量泵入0.05 μg/(kg·min)，持续 72 h]可提高进展性脑梗死患者的疗效，改善生活质量。研究[36]发现，在早期脑梗死(发病6～59 h)患者中，在常规治疗基础上使用替罗非班注射液组[起初为0.4 μg/(kg·min)，共30 min，继而保持0.1 μg/(kg·min)的速度静滴2～3 d]比使用低分子肝素钙组疗效更好，安全性相仿。研究[37]发现，对于超时间窗未静脉溶栓的急性脑梗死患者，在常规治疗基础上加用替罗非班注射液(微量泵持续泵入替罗非班注射液6 mL/h，泵入6 h，以后每6 h减量2 mL/h，24 h后停用)，能有效改善临床症状，减轻神经功能缺损，提高日常生活能力评分。在静脉溶栓后使用替罗非班注射液注液的安全性有待进一步研究。

对于替罗非班注射液的在急性脑梗死患者中具体使用方法，没有统一的剂量、疗程等规范，大部分文献报道是在阿司匹林、硫酸氢氯吡格雷基础上使用[38-44]，具体方法为起始30 min内滴注速率0.4 μg/(kg·min)，起始负荷量输注完成后，继续以0.1 μg/(kg·min)的速率持续静滴，维持时间24～72 h。我们采取的方案是，如果阿司匹林联合氯吡格雷症状进行加重时加用替罗非班注射液，或静脉溶栓后临床症状加重时使用，剂量大部分是0.15 mg/h，维持24 h左右。

通过对本院20例使用替罗非班注射液患者的回顾研究发现，替罗非班注射液治疗急性进展性脑梗死总体有效，但差异无统计学意义。亚组分析发现，起病初始症状表现为波动性的患者，在静脉溶栓或常规抗血小板聚集的基础上症状仍有反复或进展，加用替罗非班注射液后症状明显改善。然而，初始症状表现为进行性加重患者，在常规治疗基础上加用替罗非班注射液的疗效不显著，第7天NIHSS评分还稍有升高，但差异无统计学意义。所有患者无症状颅内外出血，血小板计数及凝血酶原时间治疗前后变化差异也无统计学意义。急性脑梗死病情进展的因素复杂，2组疗效差别可能与患者疾病进展机制不同有关，有待进一步研究。本研究提示，对于症状表现为波动性患者，常规治疗后仍有进展，加用替罗非班注射液可能有效。本研究为回顾性研究，有待进一步的随机双盲对照研究证实。