自身免疫性骨髓纤维化认识现状及研究进展

李婷 谢其冰

【摘要】原发性骨髓纤维化是血液科骨髓增殖性肿瘤的一种亚型，90%以上合并Jak- 2V617F、CALR、MPL基因突变，此外，多种疾病均可继发骨髓纤维化。近年来，自身免疫疾病继发骨髓纤维化逐渐受到关注，但总体来说目前医学界对该病的认识仍不足，尚缺乏统一的诊断标准，其发病机制的相关研究少，治疗方式多为个案报道，尚缺乏大规模临床研究，临床医师极易忽略该病而导致误诊误治。该文重点阐述原发性骨髓纤维化的认识现状及发病机制。

【关键词】骨髓纤维化;自身免疫疾病;认识现状;发病机制

【Abstract】Primary myelofibrosis is a subtype of bone marrow proliferative neoplasms （MPNs）， 90% of which contain Jak2V617F， CALR or MPL mutations. In addition， a variety of diseases can also lead to myelofibrosis.  In recent years， myelofibrosis secondary to autoimmune diseases has gradually captivated attention. Nevertheless， the pathogenesis of myelofibrosis has been poorly understood and the standard diagnostic criteria are still lacking. Large-scale clinical trials are urgently required to evaluate the clinical efficacy of different therapeutic interventions. It is highly likely to be misdiagnosed or miss diagnosis. The current understanding and pathogenesis of primary myelofibrosis were reviewed in this article.

【Key words】Myelofibrosis;Autoimmune disease;Current understanding;Pathogenesis

在临床实践中，对于外周血三系减少的患者，临床医师多会进行骨髓穿刺及骨髓活组织检查（活检）进一步排除血液系统疾病。据文献报道，病毒感染、恶性肿瘤、内分泌疾病、遗传性疾病如尼曼-匹克病以及自身免疫性疾病均可继发骨髓纤维化。骨髓活检结果提示骨髓纤维化时，如何鉴别原发性骨髓纤维化及继发性骨髓纤维化应成为临床医师重点考虑的问题，因诊断的结果对下一步治疗意义重大[1]。目前臨床医师对继发性骨髓纤维化认识有限，很可能按照原发性骨髓纤维化处理一小部分继发性骨髓纤维化的患者，造成误诊误治，为加深对该病的认识，笔者对自身免疫性疾病继发骨髓纤维化进行综述。

一、自身免疫性骨髓纤维化（AIMF）概念演变

自1983年开始便有自身免疫性疾病合并骨髓纤维化的个案报道。1994 年Paquette等将自身免疫性疾病继发骨髓纤维化定义为AIMF，认为不仅特定自身免疫性疾病可合并骨髓纤维化，具备自身免疫性疾病某些特征也可继发骨髓纤维化，后来其进一步将前者定义为继发性自身免疫性骨髓纤维化（SAIMF），后者定义为原发性自身免疫性骨髓纤维化（PAIMF）。在不知晓患者存在自身免疫性疾病的情况下区分SAIMF及PAIMF相当困难，2003年Pullarkat等提出PAIMF的诊断标准：①骨髓纤维化程度为MF-3或MF-4;②骨髓中无巨核细胞成簇或形态学异常;③无髓系或红系异常增生，无嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞增多;④骨髓中存在淋巴细胞浸润;⑤无骨进行性硬化;⑥脾正常或轻度增大;⑦存在自身抗体;⑧排除其它已知可引起骨髓纤维化的疾病[2]。该标准在此后的临床实践中受到质疑，后续的个案报道提示PAIMF的骨髓纤维化程度并非均达到MF-3或MF-4，同时，也有部分患者存在巨脾，且该标准并未对自身抗体进行定义，因此临床较少应用[3-4]。尽管如此，该标准仍是目前对PAIMF作出了最为系统的定义与描述的标准，由于其局限性，还需后续研究者们对其进行修正。

二、自身免疫性疾病与骨髓纤维化

1969年，Lau等最早报道了SLE合并骨髓纤维化的现象，至今国外文献笔者可查报道为56例，另有类风湿关节炎11例、干燥综合征2例、多发性肌炎1例，国内目前仅有SLE合并骨髓纤维化报道13例[3，5-11]。此外，自身免疫性溶血性贫血、EVANs综合征、银屑病、原发性硬化性胆管炎、桥本甲状腺炎、1型糖尿病等自身免疫性疾病也有合并骨髓纤维化现象的报道，但均为个案报道，并无单中心或多中心回顾性报道，随着对该病认识的不断深入，未来将有越来越多自身免疫性疾病合并骨髓纤维化现象的报道。另一方面，在有任意自身抗体阳性基础上继发的骨髓纤维化作为PAIMF也被陆续报道，甚至有部分不存在自身抗体而仅仅表现为对糖皮质激素（激素）治疗反应良好的骨髓纤维化患者也被纳入上述疾病范畴[3-4]。但笔者认为在不存在自身抗体情况下贸然通过对激素治疗反应来诊断PAIMF存在很大误诊风险，因为病毒感染、肿瘤甚至遗传性疾病等继发的SAIMF必须首先被排除，而排除上述疾病相当困难。由于PAIMF诊断标准不明确，该病的个案报道大部分实验室数据不全，特别是无对自身抗体谱进行详细描述，也无对患者是否具有自身免疫性疾病的临床表现（如关节痛、皮疹、口腔溃疡、脱发、光过敏）等进行详细描述，造成无法对既往病例作进一步的统计学分析。

三、AIMF的临床特点及治疗

关于AIMF的特点，目前文献报道中多将其与原发性骨髓纤维化进行比较，以求发现该病区别于原发性骨髓纤维化的最大特征。AIMF多具有自身免疫性疾病的临床表现，但对于部分仅有自身抗体阳性而缺乏特征性临床表现的患者，实验室检查数据可提供一定的参考。2009年Kar等[4]報道了3例PAIMF患者，将其实验室检查结果与原发性骨髓纤维化进行对比，发现前者外周血泪滴状红细胞、幼红及幼粒细胞极少出现，且不存在细胞遗传学异常，对激素治疗反应好，后者反之。2014年Vergara-Lluri等在其多中心回顾性分析中对63例AIMF患者与原发性骨髓纤维化患者进行了对比，发现前者外周血一般无嗜酸性粒细胞及嗜碱性粒细胞增多，骨髓中无明显异常造血情况，此点有别于后者，此外，其还发现PAIMF患者骨髓中性粒细胞增多的比例较SAIMF高（67% vs. 20%，P=0.03）。总体来说，上述用于分析对比的病例数较少，且分析对比并未发现区别于原发性骨髓纤维化的阳性实验室检查结果。同时，也未将该病与其它类型的继发性骨髓纤维化（如病毒感染、内分泌紊乱等）的实验室检查结果进行对比，因此，上述报道均存在明显不足。

AIMF患者多对激素治疗敏感，有效率50% ～ 100% [2，4，6]。免疫抑制剂大多作为激素治疗效果欠佳时的二线治疗方案，包括霉酚酸酯、环磷酰胺、硫唑嘌呤、环孢素等[12]。同时，利妥昔单抗、人Ig也有一定的疗效，脾切除术也被报道有效，但由于二线用药的相关报道数量极少，尚无法评估其确切疗效[13]。关于既往文献报道中不存在自身抗体、仅仅通过对激素治疗反应来诊断骨髓纤维化的个案报道，笔者认为其用药风险较大，必须在严格筛查病毒、肿瘤及其它可能导致骨髓纤维化的疾病基础上进行诊断性治疗，且在治疗后仍需密切随访。

四、AIMF发病机制

AIMF发病机制的研究报道极少，目前认为患者体内促成纤维细胞生长因子增多与AIMF有一定联系。Harrison于2006年对1例AIMF患者进行前瞻性研究，结果提示患者血清中转化生长因子-β（TGF-β）以及P物质水平明显升高，且外周血单个核细胞或CD4+ T细胞分泌上述因子也明显升高。而Hiroshi等在2017年报道1例AIMF患者骨髓中浸润的淋巴细胞及巨噬细胞分泌TGF-β明显升高。上述结果均提示这类患者体内可能存在多种形式的促炎因子增多的情况。在原发性骨髓纤维化中也存在促纤维细胞生成因子增多的情况，除上述炎症因子外，如血小板衍生生长因子、表皮生长因子、碱性成纤维细胞因子、血小板第4因子以及钙调蛋白升高在原发性骨髓纤维化中也有报道。由于对其发病机制研究极少，未来的研究者可比较自身免疫性疾病与SAIMF患者体内上述炎症因子的差异，寻找SAIMF的危险因素，另一方面，是否有其它因素参与AIMF的发病，如基因异常等情况，也有待在未来进一步研究。

五、总结与展望

AIMF涵盖范围极广，随着对该病认识水平的提高，未来将有更多相关报道。关于何种情况属于PAIMF，目前尚无统一标准，部分学者提出的观点缺乏大规模数据支持，因此有待制定更为准确的诊断标准，需要更多的相关病例报道，同时要求报道者对患者临床表现及实验室检查结果进行更为细致的报道，为将来进行更有意义的统计学分析提供数据基础。关于AIMF的发病机制，目前认为促成纤维细胞增生的炎症因子可能与其有关，但尚无大规模实验数据支持，且是否存在更多的炎症因子参与其中，也有待进一步研究。该病对激素治疗反应较好，可区别于原发性骨髓纤维化，属于可治疾病，故对于初诊的骨髓纤维化患者，排除AIMF显得尤为重要。存在自身免疫性疾病的患者出现血液系统受累时，需鉴别是由于外周血被潜在抗体破坏过多还是由于免疫因素导致骨髓造血功能受抑制，需明确是否为继发骨髓纤维化，完善骨髓活检可兹鉴别。在风湿免疫性疾病中，SLE合并骨髓纤维化最常见，骨髓纤维化是否可作为SLE血液系统受累独立的临床特征甚至纳入其诊断标准，则有待更进一步的研究。

参 考 文 献

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（收稿日期：2018-09-22）

（本文编辑：洪悦民）