膝骨关节炎发病机制及治疗进展

张荣 张向东 赵明宇

【摘 要】 膝骨关节炎是老年常见退行性病变，中医学认为其与年老之肝肾亏虚、外感风寒湿邪等因素相关，西医学对膝骨关节炎的研究较多，各种细胞因子对其发生发展有着促进或者抑制作用。膝骨关节炎的治疗方法有非药物治疗、药物治疗、物理治疗、手术治疗和基因治疗等，临床疗效较为明确。

【关键词】 骨关节炎，膝;发病机制;治法;综述

膝骨关节炎（knee osteoarthritis，KOA）多发于中老年人，是一种退行性关节病变，以疼痛、活动受限、关节畸形等为主要临床表现，病理学变化见于关节软骨损伤、骨赘形成、软骨下骨及半月板等组织的改变。研究表明，我国KOA患病率为18%，女性患病率明显高于男性[1]。目前，KOA发病机制尚不明确，临床治疗方法多种多样，中西医治疗方法各有所长。中医学各家流派对本病的病因病机认识有着独到见解，利用传统中医特色治疗KOA效果显著。西医学除传统药物及手术治疗方法外，也出现了新的方法如冲击波治疗、基因治疗等。本文总结近年来KOA的病因病机及治法，以供各位同道借鉴。

1 病因病机

1.1 中医病因病机 KOA属中医学“骨痹”“痹病”“膝痹”等范畴。中医学认为，本病多与外感风寒湿邪、年老体衰等因素有关。《素问·上古天真论篇》曰：“七八，肝气衰，筋不能动。八八，天癸竭，精少，肾脏衰，则齿发去，形体皆及。”认为肝肾衰竭是人体筋骨功能减退的原因。《素问·痹论篇》曰：“风寒湿三气杂至，合而为痹。其风气胜者为行痹，寒气胜者为痛痹，湿气胜者为著痹也。”认为痹病的发生与风寒湿邪密切相关。《张氏医通》曰：“经云：膝者筋之府，屈伸不能，行则偻俯，筋将惫矣。故膝痛无有不因肝肾虚者，虚则风寒湿袭之。”总之，古代医家认为，本病病因病机在于肝肾不足加外邪侵袭，属本虚标实证。

现代中医医家在继承前人经验的基础上对其认识进行了总结与升华。袁芳等[2]认为，本病根本原因在于肝肾亏虚，而瘀血阻络是其关键病机，治疗宜应用补益肝肾、活血化瘀、通络止痛之法。王培民[3]认为，KOA发病在于肾阳亏虚，筋脉失养后受风寒湿邪侵袭，肾阳亏虚阳气衰弱，正气不足难以抵挡外邪入侵，筋脉受阻气血不通致使局部疼痛。也有医家结合地理环境强调KOA是内外之邪的共同作用。卢敏[4]提出KOA的病机为“虚、毒、瘀”，“虚”意指气血及肝肾亏虚，导致局部筋脉失养;“毒”意指在“虚”的基础上受风寒湿外邪侵袭，气血亏虚致脏腑功能下降而内生痰湿之邪，内外之病理因素共同作用;“瘀”是久病的病理产物，导致筋不柔骨不坚。黄宪章[5]认为，岭南地区KOA发病原因在于风寒湿邪及风热湿邪的侵袭，饮食不节致脾胃虚弱化生内在寒湿及年老体弱内脏功能失调;病机在于风寒湿热邪滞留筋脉关节致经脉闭阻。

1.2 西医学发病机制 炎症因子、细胞合成及代谢因子、激素等与KOA发病关系密切。免疫调节因子白细胞介素（IL）分为抗炎及促炎两大类，前者包括IL-4、IL-10、IL-13及IL-24等，后者包括IL-1、IL-5、IL-6及IL-7等。IL-7不仅能刺激机体免疫细胞活性的表达，也能刺激肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、IL-6等促炎因子的生化反应[6]。TNF-α是OA发病过程中重要的炎症细胞因子，有研究表明，TNF-α在OA患者中表达增高引起滑膜增生与肥厚，不仅促进软骨细胞蛋白酶激活剂的分泌，加速软骨胶原蛋白的溶解，还间接引起滑膜腺体萎缩，从而加速OA进展[7]。血管内皮细胞生长因子分泌来源包括参与炎症反应的巨噬细胞及软骨下骨的成骨細胞[8]，在OA中晚期软骨深层软骨细胞高度表达促进新血管形成。新血管形成后骨髓内的基质干细胞沿血管进入软骨表面，分化为成骨细胞并分泌Ⅰ型胶原蛋白，使钙磷沉积，形成骨组织后导致骨赘[9]。KOA过程中出现关节疼痛是因为新血管的形成伴随无髓鞘神经纤维的形成[10]，该神经纤维不仅对软骨的缺氧和压力有疼痛反应，也能反过来促进血管活性物质的释放促进局部炎症发生，引起膝关节体征性的疼痛及功能障碍表现[9]。

雌激素通过雌激素受体（ER）作用于关节组织，而ER已被证实存在于成骨细胞与破骨细胞中，且雌激素对关节软骨、软骨下骨、滑膜等都有一定影响。研究发现，雌二醇与KOA严重程度呈负相关[11]。雌激素可抑制滑膜细胞产生炎症介质，进而对软骨起到保护作用。雌激素缺乏会降低对炎症因子如IL-1β、TNF-α等的抑制作用，加速软骨表面的破坏，出现游离骨碎片而反向加重炎症。

2 治疗方法

2.1 健康教育 通过健康教育告知患者采取正规功能锻炼、避免负重、减轻体质量等方式，提高患者自我管理意识及能力，在康复阶段起到一个良好的预防及稳定作用。良好的健康教育还能增强医患之间沟通、防止过度锻炼。国际骨关节炎研究学会（OARSI）KOA非手术治疗指南中推荐股四头肌锻炼、有氧运动、游泳、太极拳等[12]。太极拳可以提高机体稳定性，增强下肢肌力，改善患者本体感觉，并减轻膝关节疼痛，改善关节僵硬程度[13]。功能锻炼能够增强膝关节周围肌力，改善关节活动度，稳定膝关节，提高KOA临床疗效，减轻患者术后疼痛，促进恢复关节形态及功能[14]。

2.2 药物治疗

2.2.1 中药治疗 荣兵等[15]运用独活寄生汤连续4周口服，治疗后患者血清中疼痛介质前列腺素E2、P物质、多巴胺、5-羟色胺等含量较治疗前降低，表明独活寄生汤能够起到镇痛作用。娄菲菲等[16]应用骨痛散封包联合CG-200B场效应治疗仪治疗4周，结果显示，采用骨痛散封包治疗KOA可显著降低关节液中TNF-α、IL-1β含量及外周血清中基质金属蛋白酶-3的表达，从而改善关节疼痛及功能。汤剑斌[17]在传统制剂的基础上加减中药制成灵柏消肿膏外敷于患处，结果显示，该法治疗KOA能避免胃肠道反应，亦能祛风除湿、消肿止痛。

2.2.2 西药口服治疗 口服西药大致分为镇痛药及软骨保护药。其中镇痛药又分为解热镇痛药、非甾体抗炎药及阿片类药物，软骨保护药分为氨基葡萄糖、硫酸软骨素和双醋瑞因等[18]。解热镇痛药乙酰氨基酚、阿司匹林等，多用于快速缓解病情，不能延缓疾病发展及长期治疗。非甾体抗炎药有双氯芬酸钠、洛索芬酸钠、塞来昔布及美洛昔康等，主要发挥抗炎止痛及促进软骨基质蛋白聚糖合成的作用。阿片类药物有曲马多及可待因，有一定的依赖性及耐药性，应避免长期服用，主要用于前两种药物疗效不明显的情况。

软骨保护药能一定程度上修复和补充受损的软骨，并延缓疾病进程。盐酸氨基葡萄糖含有人体内合成软骨所需的氨基单糖，能够提高骨及软骨等组织的代谢及营养状态，增强滑膜液的合成及黏稠度[19]。硫酸氨基葡萄糖则能刺激软骨母细胞合成多聚氨基葡萄糖，抑制对软骨、肌腱、韧带具有破坏性的酶，并且有抗炎作用[20]。硫酸软骨素能够抑制核转录因子-κB的活性及核转位，从而发挥对OA的作用[21-22]。双醋瑞因能够抑制炎症因子并促进生长因子的生成，治疗OA起到抗炎止痛、促进软骨修复的作用。研究表明，氨基葡萄糖与双醋瑞因联合使用能够改善半月板损伤[23]。口服药物多有胃肠道、肝肾功能及心血管系统不良反应，因此应适当配合保护胃黏膜及心血管药物，定时检查肝肾功能。

2.2.3 关节腔注射 关节腔内注射使用药物为透明质酸、臭氧、糖皮质激素及自体富血小板血浆（PRP）。透明质酸是关节腔内重要组成成分，可以缓解疼痛，改善关节功能，提高患者生活质量[24]。医用臭氧简便效廉，当有效质量分数为35 μg·mL-1时能在对膝关节软骨不产生破坏的同时缓解症状[25]。糖皮质激素使用需十分注意，激素不仅能够缓解症状，也能加重软骨磨损，一是影响钙磷吸收，二是降低痛觉敏感性[26]。PRP是患者自身全血离心分离出的富含多种生长因子的血小板浓缩物，多用于KOA早期治疗。PRP治疗KOA机制可能为促进局部成骨分化并发挥骨重建的活性，从而抑制软骨退变促进其修复[27]。

2.3 针灸、推拿治疗 针灸方法有普通针刺、温针灸法、电针法、刺络放血法、火针法、针刀法及腕踝针法等[28]。膝关节为足阳明胃经、足太阴脾经、足少阳胆经、足太阳膀胱经等经脉所过，应辨证论治，合理选穴，以调阴阳、活气血、通经络。研究表明，针灸治疗联合中药熏蒸或推拿等临床疗效更佳。针灸治疗能够消除关节肿胀，对关节活动受限改善不明显。推拿则能很好地改善关节活动度，但不适宜于关节肿胀的人群[29]。推拿手法按作用部位分为腹部推拿和膝部推拿，具有促进软骨修复、加快炎症物质吸收、调整下肢及膝关节局部生物力学平衡的作用[30]。王大力[31]通过腹部推拿结合中药熏蒸，对冲脉穴位进行点按推拿，刺激十二经脉气血及肝肾功能并调节脾经以滋补后天之气。

2.4 物理治疗 近年来，体外冲击波疗法（ESWT）在骨伤科运用广泛，治疗疾病主要依赖成骨与代谢激活效应、空化效应、机械力效应及封闭痛觉神经感受器等作用[32]。赵爱琴等[33]运用ESWT治疗KOA，结果表明，该疗法能明显改善膝关节功能及症状，并能降低骨关节炎病理进程中的Chemerin水平，从而抑制免疫炎症发生。王彦鹏等[34]运用ESWT联合玻璃酸钠关节腔内注射治疗KOA患者，结果显示，IL-32较治疗前降低而Dickopff相关蛋白1（DKK-1）较治疗前升高，该联合疗法改善膝关节功能及疼痛的作用机制可能与降低IL-32和提高DKK-1水平相关。

2.5 手术治疗 KOA的手术方式有关节镜手术、关节软骨修复术、膝关节周围截骨术及关节置换术。关节镜手术多适用于年龄偏大、体质量较轻、下肢力线改变不明显、治疗期望值不高及要求能够短时间缓解症状的患者[35]。张海森等[36]运用关节镜术对伴有半月板损伤的KOA患者进行治疗，结果显示，关节镜术能改善患者症状及关节功能，并能一定程度上降低患者血清IL-17水平。关节软骨修复术目前包括多能干细胞刺激技术、软骨移植技术等。膝关节周围截骨术又包含胫骨/腓骨近端截骨术、股骨远端截骨术。胫骨近端截骨术总体优点在于避免暴露外侧腓骨头，减少腓神经及外侧副韧带损伤[35]，术式有外侧闭合楔形高位胫骨截骨术、内侧开放楔形高位胫骨截骨术、穹顶样高位胫骨截骨术及胫骨髁外翻截骨术[37];腓骨近端截骨术能够有效缓解膝关节内侧疼痛，纠正关节力线，改善功能，且具有术中损伤小、术后恢复快等优点[38]。关节置换术有全膝关节置换术（TKA）、单髁关节置换术（UKA）及髌骨关节置换术。TKA指征为非手术治疗6个月后仍出现持续疼痛症状[39]，常见术后并发症为疼痛、感染、下肢深静脉血栓等，假体周围骨折较少见。研究表明，UKA对年龄在55岁以下的内侧间室KOA患者近期效果较好[40]。TKA矫形及翻修较UKA更优，而UKA在内侧间室性KOA治疗中软组织剥离面积较小，能更少破坏正常间室，截骨量少且膝關节功能恢复快[41]。

2.6 基因治疗 基因疗法是指通过转导编码与软骨细胞因子生长相关的细胞因子促进软骨生成或是抗炎因子抑制炎症反应，以保证在机体长时间作用并达到治疗KOA目的。目前，该疗法相关研究并不多见，但已有研究表明，使用基因疗法后KOA症状能够明显长效的改善[42]。

2.7 其他疗法 KOA治法还包括软组织工程技术、骨髓间充质干细胞移植术、生长因子治疗、间充质干细胞来源的外泌体治疗等。其中软组织工程技术支架材料运用于关节软骨损伤，要求其性能与软骨原本的微环境接近，能够有更好的仿生性。

3 小 结

KOA中医学病因病机为肝肾亏虚，又外邪侵袭，或根据各流派对疾病的认识不同而有不同的见解。西医学对KOA的认识除退行性病变外，也充分肯定了炎症因子、细胞代谢与生长因子及激素在疾病中的作用。根据KOA的病因病机，也提出了非药物治疗、药物治疗及手术治疗、软组织工程技术治疗、基因治疗等方法。相信随着技术的不断进步，对KOA的认识会越来越明确，疗效也会更佳。

4 参考文献

[1] 王斌，邢丹，董圣杰，等.中国膝骨关节炎流行病学和疾病负担的系统评价[J].中国循证医学杂志，2018，18（2）：134-142.

[2] 袁芳，侯秀娟，刘小平，等.补益肝肾活血通络法治疗膝骨关节炎的理论探讨[J].中华中医药杂志，2016，31（3）：891-893.

[3] 范东华，王培民，梅伟.王培民教授运用温肾宣痹法治疗膝骨关节炎的经验[J].中国中医骨伤科杂志，2018，26（10）：78-79，82.

[4] 段航，卢敏，王林华，等.卢敏教授治疗膝骨关节炎的用药经验总结[J].中国中医骨伤科杂志，2018，26（10）：80-82.

[5] 钟露斌，曹学伟，李俊，等.岭南骨伤名家黄宪章治疗膝骨关节炎经验总结[J].时珍国医国药，2017，28（4）：946-948.

[6] 王建.IL-17、IL-19及IGF-1在退行性膝关节炎滑膜组织中的表达及意义[D].青岛：青岛大学，2015.

[7] 张俊峰，郑稼，赵永强，等.肿瘤坏死因子-α在骨性关节炎滑膜中的表达及意义[J].中华实用诊断与治疗杂志，2015，29（11）：1109-1111.

[8] SAITO T，FUKAI A，MABUCHI A，et al.Transcriptional regulation of endochondral ossification by HIF-2α during skeletal growth and osteoarthritis development[J].Nature Medicine，2010，16（6）：678-686.

[9] 李广恒，戴尅戎.膝骨关节炎分子发病机制和治疗展望[J].郑州大学学报（医学版），2015，50（2）：149-152.

[10] MAPP PI，WALSH DA.Mechanisms and targets of angiogenesis and nerve growth in osteoarthritis[J].Nat Rev Rheumatol，2012，8（7）：390-398.

[11] 卢双晶，刘又文，王会超.雌激素与女性骨关节炎的相关性[J].风湿病与关节炎，2014，3（4）：74-76.

[12] HUNTER D，ARDEN N，BANNURU RR，et al.OARSI guidelines for the non-surgical management of knee osteoarthritis[J].Osteoarthritis Cartilage，2014，22（3）：363-388.

[13] 叶银燕，牛晓敏，仲卫红，等.太极功法改善膝骨关节炎患者膝关节稳定性机制的研究进展[J].风湿病与关节炎，2019，8（3）：70-75.

[14] 彭海树.膝关节骨性关节炎治疗中功能锻炼的积极作用[J].临床医药文献电子杂志，2017，4（17）：3224-3225.

[15] 荣兵，贾峻，李建，等.独活寄生汤治疗肝肾亏虚型膝骨关节炎患者血清赖氨酸，β-隐黄素含量变化及其与疼痛的相关性[J].中国实验方剂学杂志，2018，24（18）：159-163.

[16] 娄菲菲，袁曙光，贾海波，等.骨痛散对膝骨关节炎患者IL-1β、TNF-α、MMP-3表达的影响[J].中医药临床杂志，2017，29（11）：1912-1915.

[17] 汤剑斌.灵柏消肿膏治疗膝骨性关节炎临床研究[J].山东中医杂志，2013，32（12）：876-877.

[18] 林承宇，陈海鹏，陈凯.膝骨关节炎非手术治疗进展[J].风湿病与关节炎，2018，7（6）：71-75.

[19] 周开锋，徐俊，谷辉杰，等.盐酸氨基葡萄糖胶囊对膝骨关节炎患者血清IL-1β和TNF-α水平的影响及临床疗效[J].现代生物医学进展，2018，18（9）：1694-1697.

[20] 陈怡.硫酸氨基葡萄糖临床应用的研究进展[J].中国药业，2012，21（9）：96-98.

[21] UWE S.Anti-inflammatory interventions of NF-κB signaling：Potential applications and risks[J].Biochem Pharmacol，2008，75（8）：1567-1579.

[22] BISHNOI M，JAIN A，HURKAT P，et al.Chondroitin sulphate：a focus on osteoarthritis[J].Glycoconj J，2016，33（5）：693-705.

[23] 鄔锐，陈栖栖，程佳，等.盐酸氨基葡萄糖与双醋瑞因对膝骨关节炎临床疗效及MRI图像变化的对照研究[J].华西医学，2016，31（5）：827-830.

[24] 范仪铭，张康乐，郭艳幸.中药外敷联合关节腔内注射玻璃酸钠治疗膝骨关节炎临床疗效的Meta分析[J].风湿病与关节炎，2017，6（3）：34-38.

[25] 杨超凡，曹向阳，张向东，等.医用臭氧疗法在风湿病治疗的应用进展[J].风湿病与关节炎，2016，5（1）：78-80.

[26] 董钧，李波.糖皮质激素治疗骨关节炎致软骨损伤后的诊疗体会[J].中国医药指南，2015，13（6）：146.

[27] 梁津喜，童培建，陈亮，等.从成骨分化的角度探讨富血小板血浆在膝骨关节炎中的应用价值[J].中国卫生检验杂志，2018，28（11）：1331-1334.

[28] 杨兰，卢勇.针灸治疗膝关节骨性关节炎研究进展[J].新疆中医药，2017，35（1）：91-94.

[29] 周景辉，吴耀持，谢艳艳，等.针灸治疗膝骨关节炎的应用效果及机制[J].中国组织工程研究，2013，17（28）：5255-5260.

[30] 范田林，戴七一，戴子一，等.手法对膝骨关节炎系统生物学影响的研究概况[J].风湿病与关节炎，2016，5（8）：77-80.

[31] 王大力.腹部推拿配合中药熏蒸疗法治疗膝关节骨性关节炎合并关节腔积液的临床观察[J].中华中医药杂志，2017，32（9）：4324-4326.

[32] 马理元，姜劲挺，张伦广，等.体外冲击波治疗骨伤科常见疾病的研究进展及体会[J].中医临床研究，2018，10（5）：144-146.

[33] 赵爱琴，谢玮莉，王焱.体外冲击波对膝骨关节炎患者血清及关节液中Chemerin含量的影响[J].东南国防医药，2016，18（5）：498-500.

[34] 王彦鹏，孙明林，张伟.体外冲击波对膝骨关节炎IL-32、DKK-1水平的影响[J].实用骨科杂志，2017，23（9）：807-810.

[35] 辛龙，张春，徐卫星，等.膝关节软骨损伤的外科治疗进展[J].中国骨伤，2018，31（3）：281-285.

[36] 张海森，白玉明，刘畅，等.伴有半月板损伤的膝骨关节炎患者采用关節镜治疗术后白介素-17的水平变化[J].中国医药导报，2017，14（18）：87-90.

[37] 骆巍，马信龙，黄竞敏.高位胫骨截骨术研究进展[J].中国矫形外科杂志，2018，26（19）：1786-1789.

[38] 邢建瑞，崔战军，范小飞，等.腓骨截骨术治疗膝骨性关节炎的临床观察[J].骨科，2018，9（1）：14-18.

[39] ZHANG W，MOSKOWITZ RW，NUKI G，et al.OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis，Part II：OARSI evidence-based，expert consensus guidelines[J].Osteoarthritis Cartilage，2008，16（2）：137-162.

[40] 普星宇，骆文远，钱耀文，等.单髁置换治疗中青年患者膝内侧间室骨关节炎的近期随访[J].中国组织工程研究，2019，23（8）：1161-1166.

[41] 温新明，穆臣会，郭氧.全膝关节置换与单髁置换术治疗膝关节内侧间室骨性关节炎的疗效比较[J].中国骨与关节损伤杂志，2018，33（10）：1073-1075.

[42] CHO J，KIM T，PARK Y，et al.A phaseⅢ clinical trial of a cell and gene therapy，invossa，for the treatment of osteoarthritis[J].Cytotherapy，2016，18（6）：S10.

收稿日期：2018-12-28;修回日期：2019-04-02