5-叔丁基-1-茚酮合成研究

2019-07-05吴志民

山东化工 2019年12期

陆军，刘辉，吴志民

(苏州华道生物药业股份有限公司，江苏苏州 215008)

5-叔丁基-1-茚酮是一个重要的化工产品，是生产医药和有机光电材料的中间体。TRPV1类拮抗剂能通过阻断辣椒碱、质子(pH5)、热等激活TRPV1的效应，从而阻断疼痛信号传导的作用，进而起到镇痛的作用[1]。化合物R-N-(5-叔丁基茚满-1-基)-N'-(1H-吲唑-4-基)脲(ABT-102)具有镇痛活性，可以使得相关的TPPV1诱导的高热效应逐渐消失，能够有效降低炎性反应及术后疼痛，骨关节炎和癌症痛；该化合物最为关键的中间体是R-5-叔丁基-1-氨基茚满，这需以5-叔丁基-1-茚酮为原料进行合成[2]。

如今，由于有机光电材料具有成本低、种类多、能够大面积成膜和便于光电集成等优点，已被广泛应用于有机太阳能电池、有机发光二极管、有机场效应管、有机光电导体、光动力学医疗、三维微加工等许多领域[3]。星型齐聚物是一类更为新颖的有机共轭齐聚物，具有很多独特的性能和优点得到了广泛的关注。由于星型材料能够有效减少分子间堆积，并减少交联效应；当被制备成膜后，和线型材料相比，星型材料的光电性能有很大的提高；其中，性能良好的叔丁基取代三聚茚，就需要以5-叔丁基-1-茚酮为原料进行制备[4]。

由此可见，5-叔丁基-1-茚酮的市场需求量很大，经济价值极高，具有良好的开发前景。

关于5-叔丁基-1-茚酮的合成，最早的相关报道，是以3-叔丁基苯丙酸为原料，在氟化氢的催化作用下发生关环反应合成了目标产物[5]；该方法所使用原料价格高，不易获得，并且使用氟化氢为催化剂，危险性大，对设备要求高，很难进行工业化大生产。本文参考文献[2]的合成方法，以价廉易得的化工产品叔丁基苯和3-氯丙酰氯为起始原料，先经傅-克酰基化反应合成4-(3-氯丙酰基)-叔丁基苯，后者再经傅-克烷基化反应关环生成目标产物5-叔丁基-1-茚酮(图1)。

该合成工艺原料价廉易得，反应条件温和可控，基本无危险性，中间体4-(3-氯丙酰基)-叔丁基苯无需提纯可直接用于下一步反应，后处理简单方便，收率较高，可适用于工业化规模生产。

图1 5-叔丁基-1-茚酮的合成Fig.1 Synthesis of 5-tert-butyl-indan-1-one

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

1HNMR由Bruker AMX 400核磁共振仪上测定，以CDCl3为溶剂，四甲基硅烷(TMS)为内标；产物纯度由岛津GC-2018气相色谱仪(AT.SE-54色谱柱)进行检测；熔点由SGW X-4显微熔点测试仪检测，温度计未经校准。

所用试剂均为市售分析纯、化学纯或工业级药品，使用前无需特别纯化处理。

1.2 实验方法

1.2.1 4-(3-氯丙酰基)-叔丁基苯合成

在反应瓶中加入2 L叔丁基苯，冰-盐水冷却，机械搅拌下分批加入279.3 g(2.1 mol)无水三氯化铝，控制反应体系温度0～5℃，慢慢滴加254 g(2 mol)3-氯丙酰氯；滴加完毕，维持0～5℃反应2h，然后升温至15℃继续反应2h，TLC跟踪反应进程，原料消失即可停止反应。

冰-盐水冷却，控制反应体系温度10℃以下，慢慢滴加10%盐酸萃灭反应，待体系中固体全部消失停止滴加盐酸，静止分层；有机相分别使用食盐水、碳酸钠水溶液、食盐水洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，浓缩得浅黄色油状物400 g，收率89%，产品无需提纯可直接用于下一步反应。柱层析提纯得分析样品，1H NMR (400 MHz,CDCl3):1.35(s,9H),3.42(t,J=7.6,2H),3.94(t,J=7.6,2H),7.51(d,J=8Hz,1H),7.91(d,J=8Hz,1H)。

1.2.2 5-叔丁基-1-茚酮合成

反应瓶中加入500 g粗品4-(3-氯丙酰基)-叔丁基苯，冰水冷冻，控温25以下，滴加200 g 20%发烟硫酸，搅拌充分后缓慢升温至45℃，维持此温反应4h，TLC跟踪反应进程，原料消失即可停止反应。

冷却至室温，不断搅拌下把反应液慢慢倒入到碎冰上，使用石油醚萃取3次，合并有机相，分别使用食盐水、碳酸钠水溶液、食盐水洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，浓缩，剩余物减压蒸馏提纯，收集146～150℃/0.5mmHg馏分，得到359g产品，收率86%，纯度99.2%，冷却固化，熔点37～39℃；1H NMR (400 MHz,CDCl3):1.36(s,9H),2.67～2.69(m,2H),3.11～3.14(m,2H),7.42(d,J=8Hz,1H),7.49(s,1H),7.69(d,J=8Hz,1H)。

2 结果与讨论

2.1 4-(3-氯丙酰基)-叔丁基苯合成

2.1.1 反应溶剂的影响

在文献报道中，均以二氯甲烷为溶剂，三氯化铝为催化剂，3-氯丙酰氯和叔丁基苯在0～5℃发生傅-克酰基化反应合成4-(3-氯丙酰基)-叔丁基苯；但二氯甲烷沸点低、挥发性大，在生产过程中操作困难，局限性大，难以实现放大生产。本文使用过量叔丁基苯进行反应，可以革除二氯甲烷的使用，反应后处理结束，除去叔丁基苯可得到目标产物，收率良好，而叔丁基苯可回收套用，操作简单方便。

2.1.2 温度对反应影响

考察了-5℃、0℃、20℃和45℃对反应的影响，结果发现-5℃反应速率慢，收率偏低；0℃左右反应，反应速率合适，收率较高，无明显副产物出现。随着温度升高，反应中副产物逐步增多；当在45℃进行反应，反应体系中出现很多副产物；因此，此步傅-克酰基化选择反应温度为0℃。

2.2 5-叔丁基-1-茚酮合成

2.2.1 硫酸对反应影响

目标产物5-叔丁基-1-茚酮是由傅-克烷基化反应环化而生成的，需要使用浓硫酸为催化剂进行傅-克烷基化反应。当使用98%浓硫酸进行催化反应，体系温度需要达到90℃反应才能够进行，操作危险性高，并且会产生碳化现象。为避免碳化现象，降低反应温度则反应速率太慢。因此使用发烟硫酸为催化剂，实验发现20%发烟硫酸能够在45℃催化反应，反应充分，温度较低，操作安全方便；因此，选择此条件进行傅-克烷基化反应。

2.2.2 后处理

反应萃灭后，使用石油醚萃取，体系分离效果好，萃取高效，避免了文献报道的高挥发性有机溶剂甲基叔丁基醚使用，简单安全。文献报道，多为采用重结晶方法提纯产物，操作较复杂，工艺稳定性不高；后采用减压蒸馏来提纯产品，简单方便，也可以获得高纯度产品。