血清同型半胱氨酸、胱抑素C及尿液清蛋白、尿β2微球蛋白水平对糖尿病肾病的临床价值

曾 艳, 张 力, 申 鸿, 王 勇

(1. 陕西省友谊医院 检验科, 陕西 西安, 710068;2. 西安交通大学医院 检验科, 陕西 西安, 710049; 3. 西安北车医院 检验科, 陕西 西安, 710086)

糖尿病为临床多发的全身代谢性疾病，目前已发展成为严重威胁人类身心健康的重要疾病之一[1-2]。调查[3]显示，糖尿病患者中, 90%左右为2型糖尿病患者，此类患者具有病程长、迁延难愈、并发症多等特点，治疗难度较大。而糖尿病肾病是2型糖尿病患者常见的一种慢性微血管并发症，是引发慢性肾衰竭的重要病因之一[4-5]。2型糖尿病患者中, 20%～40%可进展为糖尿病肾病[6]。临床尽早采用有效措施诊断糖尿病肾病，对于制定临床治疗方案及改善预后至关重要。当前，临床检测肾功能的方法较多，包括血清学指标(如血肌酐、血清同型半胱氨酸、胱抑素C等)、尿液指标(如尿清蛋白、尿β2微球蛋白等)等[7]。本研究选取200例糖尿病肾病患者及200例健康体检者为研究对象，分析糖尿病肾病诊疗中血清同型半胱氨酸、胱抑素C、尿清蛋白、尿β2微球蛋白的检测价值，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

经医院伦理委员会批准后，随机选取2016年10月—2018年10月本院收治的200例糖尿病肾病患者，设为研究组; 以同样方法选取同期到本院体检的200名健康成年人，设为对照组。研究组中，男104例，女96例，年龄42～78岁，平均(60.25±6.55)岁; 对照组中，男102例，女98例，年龄43～75岁，平均(60.15±6.37)岁。2组基本临床资料保持同质性(P>0.05), 具可比性。

1.2 纳入标准与排除标准

研究组纳入标准: ① 符合《中国2型糖尿病防治指南》[8]中的诊断标准; ② 符合《糖尿病肾病防治专家共识》[9]中的诊断标准; ③ 分别于确诊时、治疗后检测血清同型半胱氨酸、胱抑素C、尿清蛋白、尿β2微球蛋白; ④ 临床资料完整。对照组纳入标准: ① 体检显示无异常; ② 既往无糖尿病病史; ③ 既往无糖尿病肾病病史; ④ 体检时检测血清同型半胱氨酸、胱抑素C、尿清蛋白、尿β2微球蛋白; ⑤ 体检资料完整。排除标准: ① 年龄<18岁; ② 合并严重心、肝、肺脏器疾病; ③ 合并严重精神疾病; ④ 临床资料不完整。

1.3 方法

研究组分别在入院确诊时、治疗后检测各指标(血清同型半胱氨酸、胱抑素C、尿清蛋白、尿β2微球蛋白)，对照组则在体检时检测。步骤: 嘱受检者在采集尿液标本前3 d避免食用肉类食物，避免剧烈活动或运动。采集当天，在干净容器内留取5 mL清晨中段尿。采用日本东芝120全自动生化分析仪及配套试剂盒检测尿清蛋白、尿β2微球蛋白，尿清蛋白检测方法为散射比浊法，尿β2微球蛋白检测方法为尿液蛋白定性干化学法，严格按照仪器及试剂盒使用说明书进行操作。尿清蛋白阳性标准为>40 mg/L, 尿β2微球蛋白阳性标准为>0.5 mg/L。嘱受检者抽血前12 h禁食，抽取3 mL清晨空腹静脉血，置入促凝管, 3 000转/min离心，持续10 min。采用上海睿康生物科技有限公司提供的试剂盒检测血清同型半胱氨酸、胱抑素C, 血清同型半胱氨酸检测方法为循环酶法，胱抑素C检测方法为颗粒增强免疫比浊法，严格按照仪器及试剂盒使用说明书进行操作。同型半胱氨酸阳性标准: 女性>12 μmol/L, 男性>15 μmol/L。胱抑素C阳性标准为>1.03 mg/L。

1.4 观察指标

① 比较研究组确诊时与对照组体检时的血清同型半胱氨酸、胱抑素C、尿清蛋白、尿β2微球蛋白检测结果; ② 比较研究组确诊时与治疗后的血清同型半胱氨酸、胱抑素C、尿清蛋白、尿β2微球蛋白检测结果; ③ 比较研究组中血清同型半胱氨酸、胱抑素C、尿清蛋白、尿β2微球蛋白联合检测阳性率及各项单独检测阳性率。

1.5 统计学分析

2 结 果

2.1 血清同型半胱氨酸、胱抑素C、尿清蛋白、尿β2微球蛋白检测结果比较

研究组确诊时血清同型半胱氨酸、胱抑素C、尿清蛋白、尿β2微球蛋白水平均显著高于对照组体检时(P<0.05)。治疗后，研究组血清同型半胱氨酸、胱抑素C、尿清蛋白、尿β2微球蛋白水平均显著低于本组治疗前(P<0.05)。见表1。

2.2 糖尿病肾病患者各指标单独检测与联合检测阳性率比较

研究组中，单独检测同型半胱氨酸指标阳性率为49.50%(99/200), 胱抑素C为65.00%(130/200), 尿清蛋白为 57.0%(114/200), 尿β2微球蛋白为67.50%(135/200), 以上指标联合检测阳性率为89.00%(178/200)。血清同型半胱氨酸、胱抑素C、尿清蛋白、尿β2微球蛋白联合检测阳性率高于各项单独检测阳性率，差异有统计学意义(P<0.05)。

表1 2组血清同型半胱氨酸、胱抑素C、尿清蛋白、尿β2微球蛋白对比

与研究组确诊时比较, *P<0.05。

3 讨 论

多数2型糖尿病肾损伤患者早期症状不典型，诊断难度较大，而若不及时治疗，可导致病情进展，最终引发肾衰竭，升高病死率[10-13]。引发糖尿病肾病的危险因素较多，如遗传、炎性细胞因子、血流动力学异常等，临床需加强早期诊断。以往多采用血肌酐、尿素氮等指标诊断糖尿病肾病，但60%糖尿病肾病患者检查出血肌酐、尿素氮水平异常升高时，其肾单位已出现损伤，早期诊断效果不佳，敏感度较低[14]。相较于未合并肾病的糖尿病患者，糖尿病肾病患者的病死率更高[15]。因此，临床需尽早采取有效措施提升糖尿病肾病早期检出率，以指导临床诊断和治疗方案制定，改善患者预后。

血清同型半胱氨酸是一种血管损伤性氨基酸，为蛋氨酸、半胱氨酸代谢期间中间产物，属于含硫非必需氨基酸，其水平变化与血管损伤有较大关联。近年来，临床越来越多地关注血清同型半胱氨酸与糖尿病肾病的关系，且糖尿病发病的一个独立危险因素为高同型半胱氨酸血症[16]。陆璟园等[17]认为，血清同型半胱氨酸为血管病变的危险因素之一，可经由血管内皮损伤增大糖尿病肾病发生风险。本次研究发现，研究组确诊时血清同型半胱氨酸水平较对照组显著更高，推测血清同型半胱氨酸在糖尿病肾病发生中发挥一定作用。分析作用机制，血清同型半胱氨酸水平异常升高后，进入血液循环，经细胞内外浓度梯度或载体转运至细胞内，导致出现较多含毒性作用反应氧系列物，影响微血管内皮细胞，降低自由基清除能力，大量自由基形成，刺激膜脂过氧化反应，对细胞膜完整性造成破坏，损伤微血管内皮细胞，影响肾小球滤过功能，造成肾脏损伤。表1结果显示，研究组治疗后血清同型半胱氨酸水平较确诊时显著降低，提示随着肾功能损伤得到控制，病情好转，血清同型半胱氨酸水平也逐渐下降，故其水平变化可反映治疗效果。

胱抑素C为常见的内源性胱氨酸蛋白酶抑制剂，分泌自人体有核细胞，经肾小球自由滤过，由近曲小管重吸收、分解。胱抑素C清除循环唯一器官为肾脏，其水平变化能对肾功能损伤进行反映。即便是机体内肾小球出现轻微损伤，其胱抑素C水平也可迅速增高，且随着损伤程度的加重，胱抑素C水平升高越明显。而且，相较于血肌酐，胱抑素C分泌不受性别、年龄、体质量、身高、肌肉量等限制，敏感性、特异性更高，被认为是判断肾功能早期损伤的重要标志物。临床经由检测胱抑素C水平，能对肾小球滤过功能进行评估。本研究发现，与对照组体检时相比，研究组患者确诊时胱抑素C水平显著较高。由此提示，相较于健康人，糖尿病肾病患者存在明显胱抑素C水平异常升高现象，推测胱抑素C可作为判断肾脏损伤的重要指标应用于临床。此外，研究组治疗后胱抑素C水平较确诊时显著降低，分析是因糖尿病肾病经有效治疗后，肾功能损伤得到控制，胱抑素C分泌量减少，故临床检测胱抑素C可指导糖尿病肾病的临床治疗及预后评估。

尿清蛋白属于中分子蛋白质，主要分泌自肝脏，带负电荷。受机体肾小球滤过膜电荷选择性屏障静电同性相斥作用影响，多数尿清蛋白无法透过滤过膜。而一旦机体肾脏功能受损，肾小球滤过膜通透性增强，或肾小管对蛋白质重吸收能力下降时，可引发明显蛋白尿，导致尿清蛋白水平异常提升。因此，临床经由检测尿清蛋白水平，可判断是否存在肾小球受损及受损程度。以往临床多采用尿清蛋白排泄率诊断糖尿病肾病，但其存在一定的不足，比如极易受炎症、运动、饮食等因素影响，单纯诊断特异度较低[18]。尿β2微球蛋白主要由有核细胞、淋巴细胞及红细胞合成，属于小分子蛋白，可自由从肾小球滤过，约99.9%可在近端肾小管重吸收、分解。而一旦机体肾小管功能出现损伤，可导致尿液中β2微球蛋白水平异常升高，故临床多将其作为判断肾小管受损的指标。本研究结果显示，研究组确诊时尿清蛋白、尿β2微球蛋白水平均显著高于对照组，且显著高于本组治疗后，提示临床检测尿清蛋白、尿β2微球蛋白水平，可判断糖尿病患者有无早期肾功能损害，且可指导临床治疗方案的制定。

本研究还重点分析了上述4种指标单独与联合检测时对糖尿病肾病的检出阳性率，联合检测阳性率高达89.00%, 显著较各项单独检测阳性率更高。因此，在糖尿病肾病早期诊断中，可联合检测血清同型半胱氨酸、胱抑素C、尿清蛋白、尿β2微球蛋白水平，以提升阳性检出率，并辅以相关综合诊断措施，尽早确诊、治疗，改善患者预后。

综上所述，在糖尿病肾病的诊疗过程中，血清同型半胱氨酸、胱抑素C、尿清蛋白、尿β2微球蛋白水平的检测价值较高，需引起高度关注。